1
Q
Introdução
V/F
A anemia apresenta-se geralmente como achado hematológico isolado;
Muitas destas doenças partilham entre si um mecanismo imuno-mediado de destruição medular e algum elemento de instabilidade genómica.
A
F - não se apresenta isolada. não é a alteração histológica mais marcada;
A pancitopénia é o achado mais frequente com anemimia, leucopénia e trombocitopénia;
V - e por isso uma maior taxa de transformação maligna ;
2
Q
4 entidades deste capitulo
A
- Anemia aplásica
- Síndrome mielodisplásico
- Aplasia eritróide pura
- Mielotísicas
3
Q
Tabela 130.1 - Diagnóstico diferencial de pancitopénia - feita com base nos achados medulares;
- Medula hipocelular;
- Medula celular, divide-se em (?) e (?);
A
Doenças primárias;
Secundário a doenças sistémicas;
4
Q
5 causas de pancitopénia por patologia medular primária com medula celular
A
Mielodisplasia; HPNoturna Mielofibrose primária; Mieloftisis; Tricoleucemia;
5
Q
3 causas de pancitopénia com medula hipocelualr
A
anemia aplásica adquirida;
anemia aplásica adquirida
20% das mielodisplasia;
6
Q
4 causas secundárias a doenças sistémicas de pancitopenia com medula celular
A
LES
Defice de folato e B12;
Alcool
Oses . bruclose, sarcoide, tuberculose;
7
Q
2 mecanismos importantes partilhados por todas as doenças
A
destruição imunologicamente mediada da MO;
Associação a alta taxa de transformação maligna,
8
Q
Anemia aplásica - Epidemiologia V/F:
- É mais frequente nos homens;
- Apresenta uma disitribuição bimodal, com um pico major em idosos;
A
F - é igual em homens e mulheres;
F - maior pico na terceira década de vida (adolescentes e 20´s);
9
Q
Anemia aplásica - Definição
- Consiste na associação entre pancitopénia e hipercelularidade medular,
- A anemia de fanconi e a disqueratose congénita está geralmente associada a alterações físicas típicas e pancitopenia em idades precoces;
A
- F - hipocelularidade;
- V formas constituicionais. mas podem apresentar-se com falÊncia medular em adultos sem alterações fenotipicas;
10
Q
Anemia aplásica - Definição
1) A forma adquirida tem geralmente uma clínica estereotipada nas suas manifestações clínicas, com o inicio súbito de citopénias num jovem adulto previamente saudável;
2) tem geralmente como fatores predisponentes a ingestão de fármacos ou uma hepatite seropositiva;
A
V;
F - ou hepatite seronegativa;
11
Q
Anemia aplásica - etiologia V/F
- A maioria dos casos é secundária a ingestão de fármacos;
A
F - é um fator predisponente mas a maioria são idiopáticos;
12
Q
Sistmatiza as causas de anemia aplásica
(?) - (?) ou (?)
(?)
A
adquirida - idiopática ou secundária
hereditária;
13
Q
Causas secundárias de anemia aplásica adquirida
A
radiação quimicos farmacos virus auto imunes gravidez HPN
14
Q
Causas secundárias de AA - radiação;
A anemia aplsica é uma sequela cronica major da radiação;
A dose de radiação correlaciona-se com a taxa e grau de declinio das contagens hematológicas;
A
F - aguda; os efeitos tardios são a mielodisplasia e leucemia;
V - é possivel estamiar a dose de radiação a partir do grau e declinio das contagens. Quanto mais radiações for a exposição mais rapidamente e mais diminuem as contagens celulares;
15
Q
Efeitos da radiação na medula
- agudos –> (1)
- cronicos –> (2)
A
anemia aplásica
Sindromes MD e leucemia;
16
Q
Etiologia da AA:
- Benzeno é uma causa comprovada de A.A. e Leucemia Aguda
- Tem havido aumento das patologias associadas ao Benzeno
A
V - provoca AA, SMD e LMA;
F - diminuição
17
Q
Etiologia AA - benzeno
- Na leucemia a incidÊncia não está correlacioanda com a exposição cumulativa a benzeno;
- Apenas uma minoria de trabalhadores com exposição massiva a benzeno desenvolvem mielotoxicidade;
A
- F - tem correlação;
- V e isso justufica a importância da susceptbilidade individual. pessoas expostas ao mesmo esimutlo, apenas uma minoria desenvolve complicações;
18
Q
Etiologia AA - benzeno
- Há exposição aos seus metabolitos na dieta normal e no ambiente;
- A associação de falÊncia medular e outros quimicos está muito menos comprovada;
A
V - apesar de estar a reduzir a exposição por aumento da regulação industrail ainda há exxposição por estes formas;
V;
19
Q
Etiologia AA
- Muitos agentes de QT têm a supressão medular como toxcidade major. os efeitos são doses dependente e ocorrem em todos os doentes;
- as reações idiosincárticas pode levar a anemia aplásica sem uma dose resposta clara;
- As reações idiosincráticas são frequentes, consdierado a utilização total de fármacos;
A
V - toxicidade direta;
V - reação idiosincrática;
F - são eventos raros;
20
Q
tabela 130.3 - farmacos associados a anemia aplásica
agentes que regularmente produzem depressão medular como toxicidade major em exposição normal ou doses normais (4)
A
alquilantes;
antimetabolitocs;
antimitóticos
antibioticos
tudo por A;
21
Q
A exposição a benzeno frequentemente, mas não invariavelmente, provoca aplasia medular;
A
V - nem sempre há aplasia medular quando há exposição ao benzeno;
22
Q
O cloranfenicol está associada a ocorrência de anemia aplásica com uma probabilidade relativamente elevada;
A
F - probablidade relativamente baixa;
23
Q
Etiologia AA - Hepatite seronegativa - V/F:
- é a causa infecciosa mais comum de AA;
- é responsável por cerca de 20% dos casos de AA;
- A pancitopénia associada é geralmente ligeira;
- A AA ocorre geralmente 1 a 2 meses após o surto de hepatite , e é mais frequente em mulheres jovens;
A
V
F - 5% - mesmo sendo a mais comum é apenas 5% dos casos;
F - muito grave;
F - mais frequente em rapazes;
24
Q
Etiologia AA - Infecciosas:
- A AA é uma complicação comum da mononucleose infecciosa;
- O parvovirus B19 não causa geralmente falência medular generalizada;
-
A
F - Rara - maioria é idiopática e infecciosa maioria é hepatite e mm assim é so menos 5% dos casos;
V - causa sobretudo crises aplasicas transitórias em doentes com anemias hemoliticas e dá AEritroide pura - tem tropismo só para eritroticos;
25
Etiologia de AA - Infecciosas - 3
- Hepatite seronegativa (?)
- EBV (?)
- Parvovirus B 19 (?)
causa mais comum mas menos de 5% dos casos de AA
raro;
não causa geralmente AA;
26
Etiologia de AA - Autoimunes (4)
1) Doença de enxerto vs hospedeiro pós transfusão;
2) Fasceíte eosinofílica
3) Timoma e hipergamaglobulinémia
4) LES:
27
AA - etiologia:
- A aplsia é causad de major na doença do enxerto vs hispeeiro apos a infusão de porduto sanguineos não irradiados no imunodeficiente;
V
28
a AA está fortemetne associada a fasceite eosinofilica;
V - caracterizada por enduração dorlorsa dos tecidos subtâeos
29
A AA aplásica na gravidez é muito rara , pode recorrer e raramente resolve com o parto;
V - Muito rara;
| geralmente resolve com parto /interrupção;
30
Etiologia da AA - HPN:
- as mutações do PIG -A são cimuns em individuos normais;
- uma minoria de doentes com anemia aplásica a apresentação tem clones deficitários em PIG A;
F - presentes em pelo menos 50% dos clones celulares;
31
Relação AA e HPN
- Doentes com diagnóstico inicial de HPN, especialmente os jovens, poderão evoluir para aplasia medular e pancitopenia
- Doentes com diagnóstico inicial de AA podem vir a sofrer de HPN (anos após recuperarem contagens celulares)
V
| V
32
AA Hereditária - 3 causas
Anemia de fanconi
Disqueratose congénita
S- Swachman - Diamond;
33
Hereditarieddade:
- Anemia de fanconi (?)
- Disqueratose congénita (?);
- Swachman-Diamond - ndiz nada
AR
ligada ao X - DKC1
AD - TERC;
34
AA e Anemia de Fanconi
- é um disturbio autossómico dominante;
- manifesta-se clinicamente por alterações do desenvolvimento, pancitopénia progressiva e aumento do risco de neoplasias;
F - precisava;
| V;
35
Anomalias congénitas da anemia de fanconi (3)
1) Baixa estatura
2) Anomalias do polegar, rádio e trato genito-urinário
3) Manchas café com leite
36
AA e Anemia de fanconi
A forma mais comum é a anemia de fanconi do tipo A causada por uma mutação no FANCA;
Os cromossomas na anemia de fanconi são particularmente susceptíveis a agentes alquilantes, o que constitui a base para o ensaio diagnóstico;
V
V - a maioria dos gentes envolvidos codificam para um complexo proteco que tem um papel imporntate na resposta celular à lesão do DNC e especialmente a ligação cruzada entre cadeias de DNA; como tá mutado estes doentes têm maior susceptbilidade a substancias que formem aductos de DNA;
37
AA e Anemia de fanconi
A forma mais comum é a anemia de fanconi do tipo causada por uma mutação no FANCA;
Os cromossomas na anemia de fanconi são particularmente susceptíveis a aductos de DNA, o que constitui a base para o ensaio diagnóstico;
V
V - a maioria dos gentes envolvidos codificam para um complexo proteico que tem um papel importante na resposta celular à lesão do DNA e especialmente a ligação cruzada entre cadeias de DNA; como tá mutado estes doentes têm maior susceptbilidade a substancias que formem aductos de DNA;
38
4 achados clinicos da disqueratose congénita;
Anemia aplásica na infância;
leucoplasia das mucosas,
unhas distróficas;
hiperpgmentação;
39
Disqueratose congénita
é causada por mutações em genes envolvidos no (?) que atua para manter o comprimento dos telomeros nas celulas replicativas;
- A variante ligada ao X é causada por mutações no TERC;
na reparação de telómeros;
- mutações no DKC1 disquerina;
- um tipo AD é mais raro e é causada por mutações no TERC, e TERT;
40
Genes na disqueratose congénita - hereditariedade e produtos:
1) DKC1 (disquerina);
2) TERC;
3) TERT;
4) TNF2
1) ligado ao X - + comum é a do nome da doença;
2) AD - template de RNA
3) AD - telomerase;
4) codifica proteinas que se ligam ao DNA telomérico (sheltrina);
41
A apresentação do síndrome de Shwachman diamond ocorre numa idade procce com neutropenia, insuficinecia pancreática e má absorção;
V
42
Etiologia AA - Sindrome de Swachman-Diamond
A maioria dos doentes são homozigóticos para mutações no SBDS;
Os genes SBDS afetam a função dos (?) e do (?)
F - heterozigóticos compostos;
| ribossomas e estroma medular;
43
Anemia aplásica hereditária
- estes sindromes constitucionais podem manifestar.se na idade adulta
- Mutações nos mesmo genes podem constituir fatores de risco para insuficiência medular;
V - ocasionalmente;
| V - ou seja, em doentes com AA adquirida, vai se analiasar a medula e vê se que têm os mesmos genes mutados;
44
TERT e TERC como fatores de risco para insuficiência medular
| Apresentações tipicas (4)
1) anemia aplásica grave;
2) anemia aplasica moderada cronica e não progressiva
3) anemia macrocitica isolada
4) trombocitopénia isolada;
45
TERT e TERC como fatores de risco para insuficiência medular
Achados fisicos:
- Anomalias físicas (?);
- (?) pode ser uma pista para o diagnóstico;
não estão geralmente presentes;
| cabelo grisalho em idad eprecoce;
46
ERT e TERC como fatores de risco para insuficiência medular
2 coisas altamente variáives:
- envolvimento de (?)
- (?)
medula, pulmão e fígado
| penetrância do fenótipo clinico;
47
Mutações no TERC e no TERT representam fatores de risco para falência medular;
V - familiares com as mesmas mutações podem:
- não ter achados;
- ou terem uma insuficiência hematopoiética compensada (+ ligeira)
e por isso é que são só fatores de risco, tem que depois haver algo que transforme essa susceptiblidade genética num fenótipo clinicamente evidente;
48
AA - fisiopatologia
- A insuficiÊnci medular é causada por uma lesão grave das células hemotopoiéticas;
- Há substituição da medula óssea por gordura, que pode ser evidente na biópsia ou na RM;
V - na maioria das vezes idiopático, de etiologia imune;
| V - é gordura que vai substituir o componente de celulas hematopoiéticas que morreram;
49
AA - fisiopatologia:
- As celulas progenitoras (?) e (?) estão virtualmetne ausentes;
- No momento da apresentação o compartimento de células estaminais está reduzido a 10% do normal nas formas graves da doença;
comprometidas e primitivas;
| F - < 1% do normal --> A MEDULA TA TODA FODIDA!!!;
50
% na AA;
- A hepatite seronegativa é responsável por cerca de (%) dos casos;
- à apresentação, nas formas graves, o pool medular de céulas hematopoiéticas ´(%) do normal;
5%
| < 1%;
51
As anemias constitucionais tÊm associado um defeito intrinseco da celula hematopoietica.
As celulas hemaotopieticas dos doentes com A- fanconiapresentam (?)
lesão cromossomica e morte apos exsposição a certos agentes quimicos;
52
As hidroquinonas e as quinolonas são responsáveis pela lesão tecidual induzida pelo benzeno;
V - Metabolização de fármacos polares e pode gerar intermediários tóxicos que no caos do nezeno são estes;
53
Fisiopatologia
O sistema imune tem um papel importante na fisiopatologia da AA;
Envolve
É mediada por células TCD4+, que gerlamente diminuem com terapeutica corticoide
F - por celulas T CD8, imunossupressão;
54
```
AA - Clinica;
Ordem das linhagens hematológicas afetadas:
primeiro: (?)
depois: (?)
por fim: (?)
```
Plaquetas;
GV;
GB;
55
AA - Clinica:
O cansaço é o sintoma inicial mais comum;
A hemorragia maciça é rara, mesmo com trombocitopénia;
F - a hemorragia é o sintomas inicial mais comum; é anemia mas afeta primeiro plaquetas;
V
56
AA - Clinica:
O cansaço é o sintoma inicial mais comum;
A hemorragia maciça é rara, mesmo com trombocitopénia;
F - a hemorragia é o sintomas inicial mais comum; é anemia mas afeta primeiro plaquetas;
V - porque é so destruição! elas funcionalmente estão bem.
57
AA - trombocitopénia, 2 coisas fundamentais
- a hemorragia é o sintoma inicial mais comum;
| - A hemorragia maçica é rara, mesmo com trombocitopénia;
58
Clinica - AA
1) Os sintomas de anemia são frequentes;
2) A faringite, infeções anoretais e sepsis ocorrem precocemente;
V
| F - isso é na agranulocitose --> na AA a infeção como sintoma inicial é rara;
59
Clinica AA
1) Acompanha-se geralmente de queixas sistémicos como perda de peso
2) História Familiar de doença hematológica, fibrose pulmonar, fibrose hepática ou cabelo grisalho em idade precoce aponta para
1) F - Grande característica da AA é restrição dos sintomas ao sistema hematológico;
2) Os doentes geralmente têm óptimo aspeto apesar de redução drástica das contagens celulares;
Telomeropatia;
60
A principal caracteristica clinica da AA é (?)
| Os doentes estão extreamemente bem apesar da diminuição drástica das contagens celulares
restrição de sintomas ao sistema hematológico;
61
A presença de queixas sistémicas e perda de peso devem apontar para outras causas de pancitopénia
V - grande diferença para patologias como a mielofibrose primária por exemplo1!!
fundamental;
62
```
Exame objetivo AA
(?) são típicas;
(?) é comum;
(?) é incomum;
(?) são altamente atípicas de AA;
```
petéuqias e equimosos
palidez
infeção à presentação
linfadenopatias e esplenomegália
63
Exame objetivo AA - constitucionais
- manchas cafe ao lait e estatura baixa (?)
- distrofia ungueal e leucoplasia (?)
- cabelo grisalho (?);
anemia de fanconi
disqueratose congénita
cabelo cinzento,
64
AA - Esfregaço mostra :
(?) grandes
escassez de (?)
eritrocitos
| plaquetas e granulócitos;
65
Achados laboratoriais (AA)
- o aumento do VGM é (?);
- Reticulócitos (?) ou (?)
- Linfócitos (?) ou (?);
comum;
diminuido ou ausente;
normais ou diminuidos;
66
```
AA - Achados de sangue
Alterações sugestivas de OUTRAS etiologias:
- formas mieloides imaturos sugerem (?)
- eritrocitos nucleados sugerem (?);
- plaquetas anormais sugerem (?);
```
leucemia ou SMD;
firbose ou invasão medular;
destruição periférica ou SMD;
67
AA - MO
- é geralmente facilmente aspirável;
- (?) sugere fibrose ou mieloftise (=);
- o esfregaço medular mostra apenas eritrocitos, linfócitos residuais e celulas do estroma;
V
| Aspiração seca;
68
AA - biópsia
- maioria é (?)
- as celulas hematopoiéticas ocupam (?) do espaço medulaR;
- nos casos graves (%) é gordura;
gordura
< 25%
100
69
AA - biopsia
- Há uma boa correlação entre a celularidade medular e a gravidade da doença;
- As células hematopoiéticas residuais apresentam morfologia displásica;
- Os megacariócitos estão invariavelmente muito reduzidos e geralmente ausentes;
F - as celulas progenitoras que sobraram podem produzir muito mais células, apesar de serem menos.
O que interessa são os achados periféricos;
- normal, excepto uma eritropoiese ligeiramente megaloblática;
- verdade --> isto é quase so plaquetas;
70
Plaquetas e AA:
- Clinica: hemorragia é (?)
- EO: A presença de petéquias e equimoses é (?)
- Sangue: (?) de plaquetas; plaquetas anormais (?)
- MO: (?) reduzidos e geralmente (?)
sintoma mais comum´
típica
paucidade ... sugerem destruição periférica ou SMD;
invarivalmente... geralmente
71
Eritrócitos e AA;
- clinica: sintomas de anemia são (?)
- EO: A palidez é (?);
- ES: eritrocitos (?); o VGM está frequentemente (?); reticulócitos (?)
- presença de eritrócitos nucleados (?);
- MO: eritropoiese (?) ligeira;
```
frequentes;
comum;
aumentados ... aumentado
poucos ou ausentes
sugestivo de fibrose medular ou invasão tumoral;
megacarioblástica;
```
72
AA e biopsia MO
- A celularidade da MO tem correlação imperfeita com a gravidade da doença;
- As celulas residuais devem ter uma morfologia normal;
- Os megacariócitos estão geralmente ausentes;
- A presneça de granulomas pode indicar uma etioloiga infecciosa;
V - alguns doentes com doença "moderada" pelas contagens periféricas têm a medula vazia; alguns doentes com contagens periféricas muito baixas têm "pontos qunetes" na punção lombar;
V - excepto para eritropoiese megaloblastica;
V
V
73
Exames adicionais AA:
- Devem ser realizados " estudos de rutura cromossómica em crianças e jovens adultos para (?);
- Os estudos cromossómicos das células da MO são geralmente positivas na AA típica;
- A RM pode ser útil para avaliar o conteúdo de gordura vertebral e diferenciar AA de SMD;
excluir anemia de fanconi;
F - tipicos dos SMD; negativos na AA tipica;
V;
74
AA - diagnóstico
- Baseia-se na associação entre pancitopénia e medula óssea hipercelular;
- Deve ser o principal diagnóstico a colocar no adolescente/adulto jovem com pancitopénia;
F - medula ossea hipocelular e adiposa;
| V
75
Dificuldades diagnósticas AA:
1) Apresentações atípicas: (?)
2) Biópsia M.O. permite diferenciar as formas constitucional e adquirida de A.A.;
3) O DD entre AA e A. e SMD hipocelular -> os SMD apresentam (2)
2) Inicialmente podem existir apenas 1 ou 2 citopénias, com posterior progressão para pancitopenia;
2) Biópsia M.O. é indistinguível entre A.A. constitucional e adquirida;
3) anomalias morfológicas (sbtt megacariocitos e percurosres mieloides) e alterações citogenéticas típicas
76
AA - prognóstico V/F
1) A História natural da doença grave é (?);
2) A recuperação espontânea é rara;
3) O principal determinante prognóstico é a contagem celular da MO;
1) rápida deterioração e morte
2) V daí ser preciso tratar;
3) F - contagem hematológica periférica;
77
AA - prognóstico
A Doença grave é definida pela presença de 2/3 dos seguintes:
1. Neutrófilos (?)
2. Plaquetas (?)
3. Índice reticulocitário corrigido (?) ou Reticulócitos (?)
< 500 μL
< 20 000 μL
<1%
< 60 000/ μL
78
AA - Prognóstico:
Valores absolutos de Reticulócitos (1) e (2) poderão ser melhores preditores de resposta à terapêutica e desfecho a longo-prazo;
1) Reticulócitos >25 000/μL)
| 2) Linfócitos (> 1000/μL)
79
```
AA - Terapêutica
A AA grave pode ser:
1) curada através de (?);
2) melhorada através de (?);
3) Os corticoides são uteis como terapeutica primária;
```
1) Transplante de células estaminais hematopoiéticas;
2) Imunossupressão - permite que a função residual medular recupere. Suprime o sistema imune que tá a atacar a MO e as hematopoiéticas que sobraram volta a crescer
3) Falso --> não têm utilidade como terapêutica primária porque inibem a proliferação das hematopoiéticas.
80
AA - Terapêutica
1) A recuperação espontânea é rara nos casos grave;
Quais são as 4 opções terapêuticas?
V - Protelar terapêutica geralmente não é aconselhável;
1) TX de celulas estaminais hematopoiéticas;
2) Imunossupressão;
3) Outras terapias;
4) Suporte;
81
AA - Transplante:
1) É a melhor terapêutica para (?);
2) Em candidatos a transplante as transfuões de familiares deve ser evitada;
3) As tranfusões afetam sempre os restulados, mesmo em pequenas quantidades;
1) doente jovem com irmão totalmente compatível;
2) V para evitar a sensibilização a antigénios de histocompatbilidade;
3) F - provavelmente não afetam o ouctome se pequenas quantidades;
.
82
AA - Transplante:
1) Na criança, o transplante de um irmão totalmente compatível resulta numa taxa de sobrevivência para a criança de (?);
2) No adulto está associado a maior morbi-mortalidade devido a (2)
1) 90% - extramemente eficaz; quase todos se curam;
| 2) DEVH crónica e infeções graves;
83
AA - Transplante:
1) As taxas de sobrevida de transplante por dador alternativo têm melhorado progressivamente mas são ainda muito inferiores as de irmãos totalmente compatíveis;
2) O risco de complicações tardias está associado à utilização de radiação no regime pré transplante;
```
F - Resultados são proximos:
Dador alternativo:
- Familiares totalmente compatíveis
- Familiares parcialmente compatíveis
- Não-familiares histocompatíveis
```
V - A utilização de radiação aumenta o risco de complicações TARDIAS - neoplasias;
84
Tratamento - Imunossupressão
1) O regime standard é composto por (2) e induz uma recuperação hematológica em (%) dos doentes;
2) Os adultos apresentam melhores resultados;
1) ATG + Ciclosporina
60-70% (2/3);
2) F - adultos sempre pior porque têm mais comorbilidades. as crianças têm melhores resutlados;
85
AA - Reações adversas da terapêutica Globulina anti-timócito (ATG);
1) Liga-se as células periféricas e por isso os números de eritrócitos e plaquetas podem diminuir mais durante o tratamento.
2) Doença do soro caracterizada por erupção cutânea e artralgia desenvolve-se geralmente (?) apos o inicio do tratamento;
1) F - plaquetas e granulócitos;
| 2) 10 dias;
86
AA - Reações adversas da terapêutica Globulina anti-timócito
V/F
1) É administrada metiprednisolona em conjunto com o ATG para diminuir as citopénias induzidas pelo ATG no inicio da terapêutica;
F - para diminuir a doença do soro;
87
AA - Reações adversas
Ciclosporina;
- Os níveis devem ser obtidos a cada (?) semanas;
- Os níveis terapêuticos devem estar entre (?-?)
- Os efeitos adversos mais importantes são (4);
2 semanas;
150-200 ng/mL
Nefrotoxicidaed;
Hipertensão;
Convulsões;
Infeções por P. jirovecii;
88
AA - Tratamento;
| Esta recomendada terapêutica profilática da infeção por P. carinii com pentamidina mensal por via oral;
F - via inalatória;
89
AA - Resultados da ISS:
1) Uma Resposta hematológica robusta e precoce correlaciona-se com maior sobrevida a longo prazo;
2) A resposta hematológica é determinada através do numero de granulócitos que geralmente começam a subir (?) após o tratamento;
V
| 2 meses;
90
```
AA - Resultados da ISS:
A maioria dos doentes, após a terapêutica com ISS:
1) (?) citopenias
2) VGM (?)
3) Celularidade da M.O. (?)
```
1) Mantém algum grau de citopenias
2) VGM permanece ↑
3) Celularidade da M.O. recupera muito lentamente
91
AA - Recivia após a ISS
1) É (?);
2) Geralmente ocorre (?)
3) A maioria responde à re-introdução da imunossupressão;
1) é frequente;
2) após a suspensão da ciclosporina;
3) V mas alguns respondedores ficam dependentes de Csa contínua
92
Complicações da AA:
- Cerca de (%) desenvolvem SMD, geralmente associada a recidivida da pancitopénia;
- (?) progridem para leucemia;
15%
| alguns;
93
AA - TerapÊutica
1) O ATG é administrado através de (?) durante 4 dias;
2) A ciclosporina é administrada (?) em doses altas inicialmente;
infusão EV
via oral
O ATG é so durante aqueles 4 dias e depois fica a manter com a ciclosporina por via oral, medindo niveis séricos de 15/15 dias;
94
Terapêutica da AA:
1) Na maioria dos doentes a ISS é o tratamento de escolha;
2) A sobrevida global do transplante é superior à da terapêutica imunssopressora;
3) Com imunossupressão mantém-se risco de recorrência e progressão maligna;
V - porque na maioiria dos casos não há dadores compatíveis;
F - semelhante!! A diferneça não está na sobrevida;
V - é a principal desvantagem da ISS relativamente ao transplante, que cura a doença.
95
AA - Terapêutica
1) Em crianças e adultos jovens deve ser realizado transplante alogénico de MO se estiver disponível um irmão compatível;
2) A idade e a gravidade da anemia são os fatores mais importantes na decisão entre transplante e imunossupressão em adultos que têm familiar compatível;
V - Os resultados são excelentes;
F - A idade e a gravidade da neutropénia (como a neutropénia é incomum, quando ocorre é sinal de gravidade e é por isso que se usa a neutropénia);
96
AA - Terapêutica
De uma forma geral,
1) Nos doentes idosos deve ser feita terapêutica com (?);
2) Nos doentes com granulocitopénia grave deve fazer-se (?);
1) Imunossupressão : ATG + Ciclosporina;
| 2) Transplante. Porque como a neutropénia é incomum, quando presente é sinal de maior gravidade!!;
97
AA - Terapêutica ISS:
ALTAS DOSES de CICLOFOSFAMIDA:
- 2 vantagens;
- 2 desvantagens;
Vantanges:
1) Recuperação hematológica durável;
2) NÃO há recidiva nem evolução para SMD;
Desvantagens:
1) Pode levar a neutropénia FATAL;
2) Resposta demora muito;
98
AA - Outras terapêuticas - Androgénios:
1) Eficácia confirmada em ensaios clínicos;
2) Alguns doentes respondem e tornam-se dependentes;
3) Utilizados na doença moderada a grave em que (?)
4) Levam a up-regulation da actividade do gene da (?);
São um estimulador da hematopoiese (diz no capitulo de aa, nas hipoporliferativas)
1) F - não confirmada;
2) V - ou seja recidivam quando são descontinuados;
3) A imunossupressão não foi eficaz;
4) telomerase;
99
Anemia Aplásica – Outras terapêuticas Factores de Crescimento Hematopoiéticos (EPO e G-CSF)
V/F
1) Estão recomendados como terapêutica inicial da A.A. grave;
2) São usados como adjuvantes da terapêutica imunossupressora;
3) Estudos com análogos da Trombopoietina em doentes com anemia aplásica refractária -> padrão de resposta das contagens sugere que atuam como estimuladores das células estaminais;
1) Não são terapêutica definitva para a anemia aplásica grave;- não há celulas hematopoiéticas, vaõ estimular o que???? OBVIO CRL!!!
2) Papel como adjuvantes não está definido;
3) Têm mostrado resultados promissores.
A ideia de usar estes agentes seria estimular as células hematopoiéticas remanescentes na medula;
100
AA - Terapêutica de suporte
1) Infecções na neutropenia grave:
- Deve ser iniciada AB empírica imediata com (1) ou (3);
- Na presença de contaminação de catéteres centrais deve ser adicionada (1);
Ceftazidina OU
Aminoglicosideo + Cefalosporina + Penincilina;
Vancomicina - para cobrir gram positivos cutâneos;
101
AA - Terapêutica de suporte
Febre persistente/recrudescente:
1) Implica (?);
2) (2) são comuns, sobretudo após ciclos múltiplos de quimioterapia;
1) Infeção fúngica
| 2) Candida e aspergillus;
102
AA - Terapêutica de suporte
Febre persistente / Recrudescente;
Uma das razões major para a melhoria do prognóstico na anemia aplásica foi o desenvolvimento de novos antifungicos e a instituição precoce desse tipo de terapêutica na suspeita de infeção;
V
103
AA - Terapêutica de suporte
Infeções na neutropénia grave --> Transfusões de Granulócitos
Podem ser eficazes em infeções (2)
Graves ou refrat´rias;
104
Terapêutica de suporte na AA
Infeções na neutropénia grave
2 terapêuticas que NÃO ESTÃO recomendadas na neutropénia grave
1) Descontaminação intestinal com ABs não-absorvíveis para descontaminação intestinal --> Mal tolerado e não tem benefício comprovado
2) Isolamento reverso total --> Não reduz a mortalidade por infecção
105
Tratamento suporte AA
Infeções na neutropénia grave
1) A Lavagem das mãos é o método isolado mais eficaz na prevenção de infecções
V
106
Terapêutica de suporte na AA está indicada para duas situações que são?
1) Infeções na neutropénia grave;
| 2) Pancitopénia;
107
Terapêutica de suporte na AA
2) Pancitopénia
2 medidas que podem estar indicadas;
4 medidas que não estão indicadas;
1) Pode estar indicado:
- transfusão de plaquetas;
- transfusão de eritrócitos;
2) Não está recomendado/ não se pode fazer
- Acido aminocaproico;
- Aines;
- Aspirina;
- Corticoides em baixa dose
108
Terapêutica de suporte na pancitopénia - Transfusão de plaquetas:
1) Objetivo é manter plaquetas de (?);
2) Devem ser feitas (?) trasfunsões por semana;
3) O risco de hemorragia GI aumenta exponencialmente para plaquetas (?)
> 10.000;
1 a 2x / semana;
< 5.000;
109
Terapêutica de suporte na pancitopénia - Transfusão de plaquetas:
1) Está indicada a supressão da menstruação?
2) Quais as opções? (2)
3) O que devem ser evitado (?)
V - para diminuir o risco de hemorragia, caso seja uma senhora, porque como têm plaquetas mesmo muito baixas, o risco de não controlarem é gigante;
1) Estrogénios Orais;
2) Anatogonistas FSH/LH Nasais;
3) AINEs e aspirina porque aumentam muito o risco de hemorragia;
110
Terapêutica de suporte na pancitopénia e risco de hemorragia - Transfusão de plaquetas:
2 medidas que não têm eficácia na redução do risco hemorrágico e que não estão recomendados quando há trombocitopénia
1) Ácido Aminocapróico
- Não melhora hemorragia das mucosas;
2) Glicocorticóides em doses baixas
- Não recomendados;
111
Terapêutica de suporte na pancitopénia e anemia - Transfusão de CE:
1) Hb alvo? e se tiver patologia de base?
2) quantas unidades de quanto em quanto tempo?
3) Na anemia crónica, com necessidade de multiplas transfusões, a partir de quando está indicada a utilização de quelantes do ferro como deferoxamina e deferasirox?
1) 7 g/Hb; 9g /Hb;
2) 2 U a cada 2 semanas;
3) 50ª transfusão;
112
Mielodisplasia – Introdução
Grupo heterogéneo de doenças hematológicas genericamente caracterizadas por (3)
1) Citopénias por falência medular
2) Medula dismórfica e, frequentemente, celular
3) Elevado risco de progressão para LMA;
113
Mielodisplasia – Introdução
1) Doentes de BAIXO risco
(?) domina o quadro clínico;
2) Doentes de ALTO risco, caracterizam-se por (3) coisas:
1) a insuficiência medular;
2)
- Mieloblastos no momento do diagnóstico;
- Alterações cromossómicas;
- Alto risco de transformação leucémica;
114
Mielodisplasia – Introdução
Causas de morte no doente com SMD (3). A morte por ocorrer por
1) Maioria;
2) 1/3;
3) Resto;
1) Complicações da pancitopénia
2) Doenças concomitantes, como as comorobilidades típicas dos idosos;
3) Incurabilidade da leucemia,
115
Classificação dos SMD
Citopénias refratárias com displasia UNIlinhagem
1) 3 entidades;
2) TODAS elas têm:
- % blastos no sangue PERIFERICO;
- % blastos no sangue MEDULAR;
3) Para serem consideradas estas entidades, as células percursoras displásicas têm que corresponder a pelo menos (%) das células presentes na medula óssea;
1) Anemia refratária - displasia eritroide;
2) Neutropénia refratária - displasia granulocitica;
3) Trombocitopénia refratária - displasia megacariocitica;
< 1% ... < 5%
Pelo menos 10%
116
Classificação dos SMD
Anemia Refratária com sideroblastos em anel --> Corresponde a um subgrupo da anemia refratária;
1) No sangue PERIFERICO:
- Tem (%) de blastos, que é uma diferença fundamental para a anemia refratária;
2) No sangue MEDULAR: -
- Há displasia da linhagem eritróide;
- Pelo menos (%) dos percursores são sideroblastos em anel;
- Tem (%) de blastos;
1) NÃO tem blastos!!! (diferente da AR);
2) pelo menos 15%;
3) < 5% (= AR)
117
Classificação dos SMD
Citopénias refractárias com displasia multilinhagem
1) Frequência (%)
2) Sangue periférico:
- (?)
- % Blastos;
- Bastonetes de auer (tem/não tem);
3) Medula óssea:
- (?)
- (%) Blastos;
- Bastonetes de auer (tem/não tem);
1) 30% dos SMD;
2)
- Citopénias única ou múltiplas;
- < 1% blastos;
- NÃO TEM;
3)
- Displasia multilinhagem com ou sem sideroblastos em anel;
- <5% blastos
- NÃO TEM;
118
Classificação dos SMD - Anemias refratárias com excesso de blastos tipo 1 e tipo 2
Achados no SP:
1) AREB tipo 1
- % blastos no SP
- bastonetes de auer no SP (tem/não tem)
2) AREB tipo 2
- % de blastos;
- bastonetes de auer no SPO;
São estados pre leucémicos, com excesso de blastos;
1) < 5% ... não tem;
| 2) 5-19% blastos ... pode ter;
119
Classificação dos SMD - Anemias refratárias com excesso de blastos tipo 1 e tipo 2
Medula óssea da tipo 2
- % blastos;
- bastonetes de auer (?)
5-19%
| pode ter;
120
Classificação dos SMD - SMD associado a Del (5q) isolada
1) sangue periférico
- GV (normais/anemia)
- plaquetas (?)
- % blastos;
2) MO:
- alt. cromossómica (?);
- megacariócitos (?);
- % blastos;
1) anemia .... normais ou aumentadas ... < 1%;
| 2) deleção isolada do 5q ... hipolobulados ... < 5%;
121
Classificação dos SMD - SMD da infânciam incluindo a citopénia refratária da infância:
1) Sangue:
- (?)
2) Medula óssea
- Medula geralmente está (?)
- % blastos na citopénia refratária da infância;
1) Pancitopénia;
| 2) hipocelular --> atipico para as SMD!! geralmente são celulares; 5%;
122
SMD - prevalência de cada 1:
1) Anemia refratária com excesso de blastos tipo 1 (%)
2) Citopénias refratárias com displasia multilinhagem (%);
3) Anemia refractária (%);
4) Anemia refractária com sideroblastos em anel;
5) Síndrome associado a deleção isolada de 5q (%)
```
40%
30%
10-20%
3-11%;
Incomum;
```
123
Legenda da tabela 130.5
1) Na presença de bastonetes de auer a OMS considera (?) se os blastos forem < 20% ou (?) se os blastos forem > 20%:
2) Em todos os subtipos de SMD os monocitos em sangue periférico são < 1x10^19;
AREB tipo 2 ... LMA;
V
124
SMD – Epidemiologia
1) Doença típica do (?) - idade média (?)
2) Ligeiro predomínio (género)
3) V/F Forma relativamente comum de insuficiência medular;
4) Taxas têm (aumentado/diminuido)
5) V/F A SMD iatrogénica (secundária) está relacionada com a idade;
6) V/F a idiopática é relativamente comum na criança:
1) idoso ... > 70 anos;
2) masculino
3) V
4) aumentado;
5) F - pode ocorrer em qq idade, resulta da iatrogenia, tem uma fisiopat diferente;
6) F - rara;
125
MD – Etiologia e Fisiopatologia
1) forma idiopática está associada a exposições ambientais (2)
2 V/F forma secundária é uma complicação precoce da terapêtica para o cancro;
1) radiação e benzeno;
2) tardia. Primeiro há lesão da medula com aplasia e é depois a tentativa de compensar essa lesão inicial com proliferação das celulas restantes e acumulação de erros genéticos que vai causar a SMD;
126
SMD - Etiologia
Forma SECUNDÁRIA é uma complicação TARDIA da terapêutica para o câncro.
Está associada a utilização combinada de RT em associação com agentes alquilantes ou inibidores da topoisomerase.
Tempo de latência para SMD
1) Após alquilantes+RT ?
2) Após inibidores da DNA topoisomerase +RT ?
1) 5 a 7 anos;
| 2) 2 anos;
127
SMD - Etiologia V/F:
1) A A.A. adquirida e a anemia de fanconi podem evoluir para MD;
2) o doente típico com SMD não tem história ambiental sugestiva ou doença hematológica precedente;
V
V
Ou seja no fundo a maioria são idiopáticos;
- podem ocorrer apos alquilantes,
- podem ocorrer apos doenças hematológicas como AA ou fanconia mas na maioria dos casos surgem do nada;
128
SMD - Etiologia V/F:
1) SMD idiopática é uma doença do envelhecimento, o que sugere um dano ambiental, aleatório e cumulativo às células medulares;
2) % dos doentes com SMD idiopático têm anomalias citogenéticas;
3) As translocações são mais frequentes que as aneuploidias;
1) V;
2) 50%; - algumas dessas alterações específicas estão também associadas a leucemias;
3) F - Aneuploidia (perda ou ganho de cromossomas) é + frequente do que as translocações
129
SMD - Etiologia V/F:
1) O desgaste telomérico predispõe a aquisição de lesões cromossómicas;
2) As anomalias citogenéticas não são aleatórias e podem estar relacionadas com a etiologia;
1) V - destabiliza o genoma medular;
| 2) V
130
SMD - Etiologia V/F:
1) alterações citogenéticas não aleatórias (4)
2) alteração citogenética relacionada com a etiologia (1) após inibidores da topoisomerase II;
Deleção total ou parcial do 5, 7 e 20;
Trissomia do 8
2) mutação 11q23;
131
SMD - Etiologia V/F:
1) Tipo e nº de alterações citogenéticas correlaciona-se fortemente com a probabilidade de transformação leucémica e com a sobrevida;
V;
132
SMD - Etiologia: mutações genéticas adquiridas V/F:
Mutações particulares de subtipos de SMD:
1) Mutações do SF3B1 apresentam forte associação com (?)
1) anemia sideroblástica (splicing do RNA)
2)
133
SMD - Etiologia: mutações genéticas adquiridas V/F:
Mutações genéticas associadas a prognóstico:
1) Defeitos do spliceossoma estão associadas a (?);
2) Defeitos do EZH2, TP53, RUNX1 e ASXL1 estão associados a (?)
1) Bom prognóstico;
2) Mau prognóstico --> tudo relacionado com LMA;
prognostco basicamente tudo o que não é spliecossoma é mau;
134
SMD - Etiologia: mutações genéticas adquiridas V/F:
Mutações genéticas e as alterações citogenéticas não são indepedentes;
1) mutações no TP53 estão associados a (?)
2) mutações do TET2 estão associadas a (?);
1) alterações citogenéticas complexas;
| 2) citogenética normal;
135
SMD - Etiologia: V/F
1) O número de células morfologicamente alteradas subestima a magnitude de clones displásicos na medula;
V - porque as células de aspeto normal derivam dos clones de células anormais;
136
SMD - Etiologia: V/F
Em alguns SMD específicos a fisipatologias está associada a mutações e alterações cromossómicas especificas:
1) A deleção do 5q leva a perda de um gene ribossómico que também está mutado na (?) e ambas as patologias se caracterizam por (?)
anemia de diamond blackfan ... eritropoiese deficiente;
137
SMD - Etiologia: V/F
Em alguns SMD específicos a fisipatologias está associada a mutações e alterações cromossómicas especificas:
1) Os doentes com SMD e trissomia do 8 melhoram após terapêutica imunossupressora;
V - tem uma fisiopatoloiga imune de base;
- há uma actividade de células T contra os progenitores hematopoiéticos e os clones que têm trissomia do 8 resistem a esse ataque!!;
138
MD – Clínica e diagnóstico:
1) O que domina inicialmente o quadro (?)
2) % de doentes são ASSINTOMÁTICOS no momento do diagnóstico;
Anemia --> grande diferença para a AA!! é so pensar no nome destas merdas, é tudo anemias;
50% - metade; fazem analises, têm anemia e na investigação percebe-se que é mielodisplásico;
139
MD – Clínica e diagnóstico:
V/F
1) É comum a presença de febre e perda de peso;
2) A MD nas crianças é rara e quando presente aumenta a probabilidade de doença genética subjacente;
F - sugere doença mieloproliferativa. não mielodisplasia; na mieloproliferativa é que a medula está a proliferar e produz citocinas como o crl!!;
V;
140
SMD – Clínica e diagnóstico:
2 síndromes genéticas que causam de SMD em crianças e gene/mutação;
1) Síndrome de MonoMAC, mutação do GATA2;
| 2) Síndrome de Down;
141
SMD – Clínica e diagnóstico:
História familiar de SMD pode indicar forma hereditária de (3)
V/F Mutações hereditária no GATA 2 causam SMD em doentes jovens;
1) anemia sideroblástica;
2) anemia de fanconi;
3) telemoeropatia;
V - Síndrom MonoMAC -> aumento supetibildade a virus, bacterias, fungos e defice de monocitos, NK e linfócitos B;
142
MD – Clínica e diagnóstico:
1) % apresenta esplenomegália;
2) Está associados a manifestações cutâneas raras - sindrome de (?) ou dermatose neutrofilica febril;
3) V/F Síndromes auto-imunes são raros;
1) 20%
2) síndrome de sweet;
3) F não são;
143
MD – Clínica e diagnóstico:
Nos doentes JOVENS, a SMD associada a determinadas alterações fisicas aponta para sindrome constitucional:
- baixa estatura e alterações dos pulgares (?);
- cabelo grisalho (?);
- verrugas cutâneas (?);
1) Anemia de fanconi; ;
2) Telomeropatias;
3) Défice de GATA 2;
144
MD – Exames Laboratoriais:
V/F
1) Anemia está presente na maioria dos casos, isolada ou no contexto de bi ou pancitopenia;
2) A macrocitose é rara;
V - a anemia é o que domina; A presença de trombocitopénia ou netrioénia isolada é mais rara;
F - é comum - o esfregaço pode ser dismórfico com uma população distinta de GVs macrocíticos;
145
MD – Exames Laboratoriais:
V/F - Plaquetas:
1) Dimensões aumentadas e hipergranuladas;
2) Pode haver hemorragia mesmo com contagens normais;
1 )F - hipogranuladas; há displasia. ficam grandes e perdem o conteudo. diferença para a megaloblastica em que ficam hipergranulados;
2) sim porque elas são disfuncionais, têm alterações funcionais secundárias à displasia;
146
MD – Exames Laboratoriais:
V/F - Neutrófilos:
1) Estão hipergranuloados e hipersegmentados;
2) Contêm corpúsculos de Dohle;
F - como as plaquetas, hipogranulados, hiposegmentados;
V
147
MD – Exames Laboratoriais - sangue periférico- ;
1) Há geralmente leucocitose;
2) Tal como a AA, a MD pode estar associada a população clonal de HPN;
1) F - geralmente normal ou diminuída, excepto na leucemia mielonomocitica crónica
2) V;
148
MD - Exames Laboratorias - Medula óssea:
1) Geralmente é normo ou hipocelular mas em 5% dos casos pode ser hipocelular;
2) Nenhuma característica morfológica é distintiva para os SMD;
F 20%;
| V
149
MD - Exames Laboratorias - Medula óssea:
Caracteristicas morfológicas frequentemente observadas:
1) eritroide (3);
2) granulocitica (2);
3) megacariocitica;
1) nucleos megaloblásticos associados a defeitos da hemoglobinização são comuns + sideroblastos em anel,
2) hipogranulação e hiposegmentação dos percursores + aumento do numero de mieloblastos;
3) Redução do numero de nucleos ou nucleos desorganizados;
150
MD - Exames Laboratorias - Medula óssea: V/F
1) Há um aumento do numero de mieloblastos a nível medular;
2) É comum a presença de núcleos megaloblásticos na linhagem eritroide;
3) O prognóstico correlaciona-se fortemente com o número de blastos medulares;
V - a medula é ecelular;
V
V;
151
MD – Diagnóstico diferencial
1) 3 défices vitaminicos a excluir (?);
2) A piridoxina pode ser utilizada para excluir (?) se a medular mostrar sideroblastos em anel;
3) Segundo a OMS qual o critério que diferencia a LMA dos SMD?
1) B6, B12 e ácido fólico;
2) B6;
3) 20% de blastos na medula;
152
SMD - Prognóstico:
A sobrevida média é muito variável:
1) Em (2) patologias a sobrevida é de anos
2) em (2) patologias a sobrevida é de alguns meses;
3) (1) está associada a mau prognóstico, com LMA refratária em poucos meses;
1) del5q e anemia sideroblástica;
2) AREB e pancitopénia associada a monossomia do 7;
3) SMD iatrogénica;
153
SMD - Prognóstico
1) Mesmo as MD de baixo risco têm morbilidade e mortalidade sinificativa;
2) 4 indicadores de mau prognóstico;
1) V
2)
- Agravamento abrupto da pancitopenia
- Novas anomalias cromossómicas
- Aumento do nº de blastos
- Fibrose da M.O.
154
SMD - Prognóstico Cariotipo (associar a bom ou mau prognóstico);
1) Del Y;
2) Del 5q;
3) Alterações do 7;
4) Cariotipo complexo;
5) Del 20q;
1) Bom;
2) Bom
3) Mau
4) Mau;
5) Bom;
Tudo o que é deleções é bom;
Intermédio todas as outras;
155
SMD - Prognóstico
1) No score de IPSS entram 3 critérios
2) As citopénias definem-se como
- hemoglobina (?);
- plaquetas (?);
- neutrofilos (?);
1) % blastos da MO; cariótipo;
nº de citopénias;
2) < 10; < 100.000; < 1.500;
156
SMD - Tratamento:
A) Transplante de MO:
1) Unico tratamento curativo;
2) Sobrevida de (%) aos 3 anos e está a aumentar;
3) Os resultados de dadores não aparentados compatíveis são (?) utilizar irmãos;
1) V
2) 50% --> são velhos, muito inferior a da AA;
3) semelhantes;
157
SMD - Tratamento:
B) QT citotóxica
1) Particularmente sensível a QT citotóxica;
2) 3 caracteristicas comuns com a LMA em idosos quanto a QT citotóxica;
3) A QT em baixas doses foi usada pelo seu potencial de diferenciação;
1) F - particularmente refratária;
2) toxicdade é frequente + toxcidade é geralmente fatal + remissões se atingidas são de curta duração
A ideia é que QT citotóxica não se usa nos SMD!!!;
3) V - é o objetivo. promover a diferenciação das células. foi a partir daí que curgir os moedularoes epigenéticos;
158
Tratamento da MD
C) Moduladores epigenéticos:
1) Atua por um mecanismo de hipermetilação, alterando a regulação génica e permitindo a diferenciação das stem cells alteradas em células sanguíneas maduras;
2) O nível global de metilação do genoma das células hematopoiéticas lesadas não se correlaciona com eficácia clínica;
3) dois fármacos;
1) falso --> mecanismo de desmetilação;
2) verdade --> não é por as celulas estarem mais metiladas que este fármaco vai ser melhor;
3) azacitidina e decitabina;
O grande problema destes doentes é terem celulas que não se diferenciam totalmente e isso condiciona citopénias e por isso estes fármacos são os ideiais
159
Tratamento da MD
C) Moduladores epigenéticos - resultados
Azacitidina:
1) Melhora as contagens celulares e a sobrevida nos doentes com SMD;
2) Reduz a necessidade transfusional em 90% dos doentes;
3) Com a terapêutica crónica a maioria dos doentes deixa de responder e acaba por ter recorrÊncia das citopénias ou progredir para LMA;
V - comparativamente aos melhores cuidados de suporte;
F - em 50% dos doentes. aumenta as contagens mas so metade é que deixa de precisar de transfusões;
V - ou seja, a longo prazo não é eficaz.. por isso é que surgiu um novo;
160
Tratamento da MD
C) Moduladores epigenéticos - resultados
Decitabina:
1) é mais potente que azacitidina;
2) % apresenta resposta nas contagens com uma duração de resposta de quase 1 ano;
1) V - veio depois;
| 2) 30-50%. As respostas são menores com este relativamente a azacitidina porque
161
Tratamento da MD
C) Moduladores epigenéticos - toxicidade
1) A principal toxicdade destes fármacos é a ?)
2) São frequentemente utilizados em que doentes?
1) mielossupressão;
| 2) doentes de alto risco que não são candidatos a transplante;
162
Tratamento da MD
C) Moduladores epigenéticos - via de admnistração:
1) A azacitidina é geralmente admnistrada por via (?)
2) A decitabina é geralmente admnistrada por via (?);
3) A lenalidomidia é admnitrada por via;
```
1) subcutânea;
ciclos de 7 dias, com quatro semanas de intervaçço, pelo menos 4 ciclos;
2) infusão EV contínua;
ciclos de 3 a 10 duas;
3) oral;
```
163
Tratamento da MD
C) Moduladores epigenéticos - Lenalidomida:
1) Tem um perfil de toxicidade (?) que a talidomida;
2) É particularmente eficaz a reverter a anemia associada ao síndrome de 5q;
1) Mais favorável;
| 2) V
164
Tratamento da MD
C) Moduladores epigenéticos - Lenalidomida resultados:
1) Uma grande percentagem dos doentes fica:
- (?) de tranfusões;
- (?) citogenética;
2) A maioria dos doentes melhora 3 meses após o inicio da terapêutica;
1) independente de transfusões, com Hg normal ou praticamente normal; citogenética normal;
2) V
165
Tratamento da MD
| C) Moduladores epigenéticos - Lenalidomida toxicidades (2)
- Mielossupressão: agrava atrombocitopénia e neutropnia;
| - Aumento do risco de TVP e EP;
166
Tratamento da MD
D) Imunossupressão
1) Quais os resultados (2);
2) grupo de doentes em que é especialmente eficaz (3 caracteristicas)?
3) quais os 3 farmacos?
1) Independência de transfusões e AUMENTA a sobrevida!!!!! NDDD!!!! (mas não esquecer que todas as patologias deste capitulo têm alguma base imune)
2) jovens (< 60 anos), baixo risco de HLA DR15;
3) ATG + ciclosporina + Ac anti-CD52 (Alemtuzumab)
167
Tratamento da MD - E) fatores de crescimento
1) apresentam maior beneficio nos doentes com pancitopénias mais graves;
2) Candidato ideal para fazer EPO, no qual pode melhorar a anemia? (2 caracteristicas chave)
1) F - menos graves --> quanto mais fodida ta a medula, mais desdiferenciada, menos receptores tem para a EPO atuar;
2) níveis BAIXOS de EPO endogena; POUCA ou NENHUMA necessidade de transfusão;
168
Tratamento da MD - E) fatores de crescimento
G-CSF:
1) Isoladamente pode melhorar a sobrevida;
2) associado a EPO parece melhorar a sobrevida;
1) F - não melhora a sobrevida;
| 2) V
169
Tratamento SMD - conclusões; V/F
1) muitos doentes ficarão anémicos durante anos, apesar da terapêutica;
2) Transfusões de eritrócitos acompanhadas por quelante de ferro para evitar hemocromatose;
V
| V
170
EPO e anemias
DRC -> resposta %;
Inflmaçaão -> resposta %
SMD -> aumenta a sobrevida se (?)
90%
60%
associado a G-CSF;
171
% SMD
1) % têm alterações citogenéticas;
2) % são assintomáticos;
3) % sobrevida pos transplante de células hematopoiéticas aos 3 anos;
4) A azacitidina reduz a necessidade de transfusões em (?) dos doentes;
5) A decitabina melhora as contagens celulares em (%) dos doentes;
```
50%
50%
50%
50%
30-50%;
```
172
% SMD:
4) % tem esplenomegália
5) % tem medula hipocelular;
6) % morre por comorbilidades;
20%
20%
1/3
173
Resultados do transplante no capitulo
% sobrevida para crianças com irmãos compatíveis com AA;
% sobrevida aos 3 anos nos SMD.
90%
| 50%;
174
Aplasia eritroide pura - Introdução - Formas restritas de insuficiência medular Afetam apenas uma linhagem
1) Quais são? (3)
2 caracteristicas de todos:
2) Contrariamente a AA e SMD as linhagens não afetadas estão qualitativamente e quantitativamente normais;
3) A progressão para pancitopénia ou leucemia é comum;
1. Aplasia Eritróide Pura (AEP);.Amegacariocitose;
Agranulocitose
2) V
3) F - é incomum;
175
Aplasia eritroide pura - Introdução - Formas restritas de insuficiência medular: agranulocitose (formas secundárias)
V/F
1) É a forma menos comum de todas;
2) Tem uma incidência superior à AA;
3) É mais comum em idosos e mulheres,
4) Está geralmente associada ao uso de fármacos;
5) Mortalidade significativa nas neutropénias em idosos ou indivíduos com doenças de base;
1) F - mais comum. o mais comum é os doentes terem neutropénias sem se saber porque;
2) F - semelhante;
3) V
4) V - e deve resolver com a descontinuação do fármaco;
5) V
176
Aplasia eritroide pura - Introdução - Formas restritas de insuficiência medular:
1) a amegacariocitose e a agranulocitose pura são extremamente raras;
2) formas puras são causadas por (2) e respondem a ISS;
3) Em todas as formas a progressão para pancitopénia ou leucemia é comum;
1) V
2) anticorpos ou linfócitos; V;
(não esquecer que todas as doenças deste capitulo têm uma base imunológica;
3) incomum;
177
AEP - Definição
AEP é caracterizada por (3):
1) 2 achados no sangue periférico;
2) 1 achado na MO;
1) anemia e reticulocitopénia;
2) ausência / diminuição de percursores ertroides;
basicamente, só afeta a linhagem vermelha e tá tudo fodido. nada na medula. nada no SP
178
AEP - Classificação:
1) Nos adultos a AEP é adquirida;
2) A anemia de Diamond-Blackfan é diagnosticada à nascença ou em idade precoce e raramente responde aos corticoides;
V
| F - geralmente responde;
179
AEP - Classificação:
1) Nos adultos a AEP é adquirida;
2) A anemia de Diamond-Blackfan é diagnosticada à nascença ou em idade precoce e raramente responde aos corticoides;
3) A anemia de Diamond-Blackfan é causada por mutações nos genes (?);
4) A eritroblastopénia da infância é sempre patológica;
1) V;
2) F - geralmente responde;
3) dos ribossomas;
4) ocorre em crianças normais;
180
1) AEP autolimitada - 2 formas;
| 2) a infeção cronica a parvovirus B 19 causa a crise aplásica transitoria da hemolise;
1) eritroplastopénia transitória da infância ocorre em crianças normais;
crise aplasica transitória da hemolise, causada por infeção aguda a parvovirus B19;
2) F- aguda;
181
AEP - Calssificação:
Causas da forma adquirida:
6
```
Neoplasias
Doenças tecido conjuntivo
Virus
Gravidez;
Fármacos;
Anticorpos contra a eritropoietina;
```
182
AEP e parvovirus B19
- infeção aguda da (?);
- infeção persistente da (?);
- infeção in utero da (?)
1) crise aplásica transitória da hemolise;
2) AEP adquirida;
3) hidropsia fetal não imune;
183
Associações clinicas e etiologia
A AE adquirida está associada a patologias do SI:
1) uma minoria ocorre associado a (?);
2) Mais frequentemente pode ser a manifestação major de (?) ou complicar (?)
3) alguns doentes podem ter (?);
1) timoma;
2) linfocitose de grandes linfócitos granulares;
3) LLC;
4) hipogamaglobulinémia;
184
Associações clinicas e etiologia
1) A reação idiosincrática a fármacos é a causa mais comum de AEP comparativamente a agranulocitose;
2) a EPO é causa de de AE adquirida;
F - é causa mais frequente de agranulocitose;
| V - se indzuir a formação de anticorpos neutralizadores, que neuralizem a endógena!!;
185
AEP - mecanismos da AE adquirida:
1) A presença de anticorpos dirigidos contra percursores eritrocitários raramente estão presentes no soro;
2) O mecanismo mais comum é provavelmente (?)
1) F - frequetnemten. por reação cruzada a farmacos ou virus;
2) a inibição dos progenitores mediada por linfócitos T;
186
AEP adquirida - infeção por parvovirus B19
1) A infeção aguda por parvovirus é uma causa tratável de AEP;
Consequencias clinicas da infeção por parvovirus:
1) In utero (?)
2) Crianças (?)
3) Adultos imuncompetentes – (?)
4) Doentes com hemólise subjacente (?)
V
1) hidrópsia;
2) exantema benigno;
3) síndrome de poliartralgias/artrite;
4) crise aplásica TRANSITORIA
em NENHUM destes doentes dá aplasia eritroide pura!!!!!
Em todos estes casos a infeção é transitória!!;
187
AEP adquirida - infeção por parvovirus B19
1) Apenas nos doentes com imunodeficiência é que pode ocorrer infeção persistente por parvovirus;
2) NA infeção cronica a parvovirus B19 a MO apresenta aplasia eritroide e a presença de (?) que é o sinal citopática de infeção por parvovirus B19;
3) O tropismo viral para percursores eritroides deve-se a presença do antigénio P;
1) V;
2) pronormoblastos gigantes;
3) V;
188
Antigénio P envolvido em duas patologias (?)
1) infeção cronica a Parvovirus P19;
| 2) hemoglobinuria paroxistica ao frio;
189
AEP adquirida - infeção por parvovirus B19
1) O virus por citotoxicidade directa, se ↑ demanda na produção eritrocitária, surge anemia aparente;
2) Em indiviudos normais o efeito citotóxico direto do virus não tem expressão clinico e os sintomas cutÂneos e articulares são mediados pela deposição de complexos imunes;
V
| V
190
AEP - Tratamento - formas secundárias
1) Na presença de timoma a cirurgia está indicada, mas a anemia não melhora necessariamente com a cirurgia;
2) NA infeção persistente a parvoviurs B19 os doentes raramente respondem a Ig EV;
2. 1) NA ineção persistente a B19 a recivida e a necessidade de nova terapeutica é expetavel, sobretudo em doentes com SIDA;
V - pode ser por outra causa qualuqer
F- quase sempre respondem--> ocorre em doentes imunocomprometidos, o que eles prcisam é de IgEV para controlar a infeção;
V;
191
AEP - Tratamento - formas primárias (idiopáticas)
1) a maioria responde bem a imunossupressão;
2) a maioria faz terapEutica inicial com pulso de corticoides;
3) A presença de colónias eritroides na MO é preditivia de resposnta a terapÊutica imunossupressora na AEP idiopática;
V;
V
V - na idiopática o mecanismo é imune
192
AEP e tratamento:
- timoma (forma secundária) (?)
- infeção persistente a b19 (forma secundária); (?)
- idiopática (?)
- excisão mas anemia não melhora necessariamente;
- Ig EV -> maioria responde
- Corticoides --> maioria responde;
193
células patognomónicas em síndromes de falÊncia medular
| 1) pronormoblasto gigante -
?
2) megacariocitos uninucleares e percursores eritroides microblasticos tipicos de (?);
infeção parvovirus;
| sindrome 5q-;
194
Anemias Mielotísicas
A firbose da MO acopmanhada de leucoeritroblastose pode ser
1) primária, chamada de (?)
2) secundária, chamada de (?)
1) mielofibrose primária ou metaplasia mieloide;
| 2) mielotisica ou mielofibrose secundária;
195
```
Anemias Mielotísicas
Fibrose reactiva
1) Invasão por células tumorais - mais comuns (4);
2) Infecção (3)
3) Sarcoidose;
4) D. Gaucher;
5) Osteopetrose congénita
6) Radioterapia/fármacos radiomiméticos (efeito tardio)
```
1) mama, pulmão, prostata, neuroblastoma;
| 2) micobactérias, fungos, HIV;
196
Anemias Mielotísicas
Fibrose reactiva
Firbseo da MO associada a sindromes hematológicos (4)
1) LMC
2. Mieloma múltiplo
3. Linfomas
4. Leucemia de células pilosas
197
Anemias Mielotísicas – Fisiopatologia
| 3 mecanismos principais
1) Proliferação de fibroblastos no espaço medular (mielofibrose)
2) Hematopoiese extra medular (metaplasia mieloide)
3) Eritroipoiese ineficaz;
198
Anemias Mielotísicas
1) caracterizam-se por pancitopénia apesar de um aumento do nº de células progenitoras circulantes
V - porque os locais extramedulares produzem eritroipoiese ineficaz e por isso há grande libertação de celulas imaturas para o sangeu --> leucoeritroplastose;
199
Anemias Mielotísicas – Clínica:
1) (?) é dominante;
2) Frequentemente há aumento da contangem de (?);
3) (?) podem ser abundantes;
1) anemia;
2) leucócitos;
3 as plaquetas;
200
Anemias Mielotísicas – Clínica - Anemia
1) É geralmente (tipo);
2) Os eritrócitos apresentam morfologia anormal nomedamente (2)
1) normocitica normocrónica;
| 2) eritrócitos nucleados; dacriócitos; (eritroblastose)
201
Anemias Mielotísicas – Clínica - leucócitos;
1) É frequente o aumento da contagem de leucócitos;
2) por vezes a leucocitose mimetiza (?)
3) existem formas prematuras em circulação (leucoblastose) (3)
V - estão a ser libertados para o sangue a partir do espaço estra medular;
reação leucemoide;
Mielócitos, promielócitos e mieloblastos;
202
Anemias Mielotísicas – Clínica - plaquetas;
1) Podem ser abundantes;
2) são geralmente de dimensões (?);
1) verdade;
| 2) gigantes;
203
Anemias Mielotísicas – Diagnóstico
1) É sugerido por (?);
2) (?) faz diagnóstico presumptivo até ao resultado da biópsia;
1) esfregaço leucoeritroblástico (com formas prematuras quer de eritrocitos quer de leucocitos em circulação);
2) punção seca;
204
Anemias Mielotísicas – Evolução
1) O prognóstico é detemrinadao pela (?)
1) doença de base: tipo tumor mestatica ou neoplasia hematológica avanlada;
