3. Efficacité

Question 1

Toucher la cible : défit grandissant

2

Answer 1

• Standards de qualité de + en + élevés

- Règlementation de + en + sévère

Question 2

Comment démontrer l’efficacité

3 Causes d’échecs (externes)

Answer 2

Maladies cibées + complexes

=> cible thérapeutique moins bien définie => Efficacité + difficile à démontrer

Question 3

Maladies plus complexes ciblées

3 caractéristiques vs 3 défis

Answer 3

Pathologie mal connue + médiateurs multiples
=> Cible thérapeutique difficile à déterminer

Pathologie présente des années avant les premiers sx
=> Stade avancé lors du début de traitement

Progression lente de la maladie
=> étude d’efficacité de longue durée

Question 4

Démonstration de l’Efficacité

4 Causes d’échecs (Internes)

Answer 4

Soulever des fonds
arriver sur le marché en premier
Limiter érosion du brevet
Réduire les coûts de dév.

Question 5

Objectifs de la R&D préclinique :

6

Answer 5

• Identifier la cible thérap.
• Valider notre cible thérap.
• Valider notre H0 de mécanisme d’action (vitro)
• Obtenir une preuve de concept pré-clinique (vivo)
• Établir une dose efficace
• Établir la marge d’innocuité (dose toxique/efficace)

Question 6

4 étapes :

démonstration de l’Activité pharmacologique

Answer 6

1. Affinité pour les récepteurs
2. Activation/inhibition des rc
3. Effet pxgique
4. Actiité ds modèle annimal

Question 7

Puissance vs Efficacité

Answer 7

Puissance : qt de mx pour produire un effet donné

Efficacité :
réponse maximale produite par un mx

Question 8

4 caractéristiques d’une étude de phase 0

Answer 8

• µdose et courte durée
• minimum de tox animale requise
• volontaires sains ou pts cancéreux
• 10-15 sujets

Question 9

3 types d’études phase 0

Answer 9

Pk/biodistribution
PK/PD limité
Cible moléculaire

Question 10

5 caractéristiques de molécules idéales pour phase 0

Answer 10

• cible tx bien identifiée
• index tx high
• effet sur cible tx observé à doses n-toxiques
• effet court terme sur cible tx
• Effet sur cible molé entraîne un effet clinique chez animal

Question 11

Info recherchée (3)
vs
Info n-dispo (4)

Answer 11

1. profile pk de la molécule
2. molécule atteint sa cible
3. molécule agit sur cible

innocuité, efficacité, dose optimale, corrélation pk/pd

Question 12

Études cliniques de phase 1

5

Answer 12

• innocuité / PK humain
• doses simples/multiplescroissantes
• volontaires sains jeunes
• volontaires sains âgés (si mx pr personnes âgées)
• études chez pt (mx toxiques)
• Évaluer effets sur bmx PK/PD

Question 13

Études cliniques de phase 1 classiques

Answer 13

-doses simples croissantes
doses multiples croissantes
-AME
-QTc

Question 14

6 bmx utilisés en phase 1

Answer 14

• inhibition/activation enzyme
• liaison à un rc
• effet sur [c] d’une subst. endogène
• Effet sur la fct d’un organe/syst
• Volume de la tumeur
• Réponse immunitaire

Question 15

Points à considérer pour phase 1 chez pt (6)

Answer 15

• objectifs de l’étude
• design de l’étude
• sélection des pts
• dose-férquence
• dose de départ
• choix du bmx

Question 16

Objectifs de l’étude en ONCOLOGIE

Agents cytotoxiques

primaire
secondaire

Answer 16

• innocuité,tolérabilité (MTD), PK, établir les doses pr phase 2
• Pharmacodynamie

Question 17

Objectifs de l’étude en ONCOLOGIE

Agents biomodulateurs

dose efficace vs toxique ?
objectif primaire

Answer 17

dose efficace «_space;dose toxique

-dose optimale biologique

Question 18

Types de phase 1

cytotoxique vs cytostatiques

Objectif
patients
mesure
design

Answer 18

• DMT vs dose tx
• tous cancers vs cancer ciblé
• toxicité vs inhibition de la cible
• dose-escalade en petite cohorte 3x3 VS does escalade accélérée

Question 19

Conclusion des études de phase 1 (5)

Answer 19

• Innocuité et tolérabilité MTD
• PK profile
• Doses recommandées pour phase 2
• Preuve de concept (go-nogo decision)
• identification de pop. ciblée

Question 20

Études cliniques de phase 2

3 objectifs

Answer 20

• Innocuité et PK chez pt
• Pxgie et efficacité clinique
• Établir D/R et PK/PD

Question 21

2 étapes :
phase 2a et 2b
(3) pour chaque

Answer 21

2a :
petite taille éch
BMX
PoC

2b :
Grande taille éch
Paramètres cliniques
Efficacité clinique

Question 22

Études de phase 3 cliniques (5)

Answer 22

• confimer innocuité et efficacité chez le pt
• Études Pivots pr supporter le NDA
• Grands nbr de pts
• Choix du design et paramètres d’efficacité est critique
• Au moins 2 études pivots requises

Question 23

4 Étapes clés pour le design d’une étude clinique de phase 3

Answer 23

Consulter littérature => consulter guides règlementares => consulter experts => valider avec agences règlementaires

Question 24

Composition du comité clinique aviseur (5)

Answer 24

• cliniciens usa/can/EU
• 5-6 cliniciens
• milieu académique & communautaire
• 2-3 clinicens de renomme internationale
• biostat

Question 25

Rencontre avec les agences règlementaires CONSEILS POUR RENCONTRE PRODUCTIVE (5)

Answer 25

- envoyé un doc complet à l'Avance - propositions claires et bien fondées - q? précises - être accompagné d'un clinicien respecté - être accompagné d'un biosstatisticien

Question 26

Catégories de paramètres d'efficacité 2 objectifs 3importances cliniques

Answer 26

1. Paramètre prim 2. paramètre sec 1. bmx 2. paramètre substitut 3. paramètre clinique

Question 27

Paramètre primaire vs paramètre secondaire

Answer 27

1. confirmer /infirmer efficacité 2. détermine taille d'éch 3. Nbr doit être limité 1. Supporte paramètre primaire 2. exploratoire et + nbreux 3. souvent un bmx

Question 28

Définition bmx paramètre clinique paramètre substitut (bmx ((paramètre subs)) paramètres cliniques)

Answer 28

- mesure objective d'un processus biologique normal d'un processus patho ou d'une réponse pxgique à un traitement - mesure directe de comment le pt se sent, fct et survie - bmx utilisé ds étude clinique comme substitut à un paramètre clinique ayant la caractéristique de prédire l'effet du tx sur la maladie

Question 29

Avantage d'un bmx vs paramètre clinique (5)

Answer 29

- mesure objective - Mesures faciles à interpréter - demande une plus faible taille d'échantillon - durée d'étude plus courte - études moins coûteuses

Question 30

Pk on utilise un bmx ? | 5

Answer 30

- élucier un mécanisme d'action - tester fast un new concept - identifier la dose efficace - supporter effet clinique - comparé l'efficacité d'un new mx à un standard

Question 31

Qd utilise-t-on un bmx phase 1/2a phase 2b/3

Answer 31

paramètre primaire d'efficacité paramètre secondaire d'efficacité

Question 32

Validation du bmx substitut (3)

Answer 32

- Plausibilité biologique du bmx substitut - capacité de prédiction du bmx substitut pr résultat clinique - démonstration que le tx a des effets correspondants sur bmx substitut et le paramètre clinique

Question 33

Risques associés au paramètre substitut Surestimer effet tx sousestimer effet tx

Answer 33

- faux positif : mx agit sur paramètre subst , mais 0 relation entre param. et maladie - faux négatif : 0 effet sur param. subst, mais a un effet sur autre processus patho de la maladie

Question 34

Autres utilités d'un bmx (5)

Answer 34

- diagnostique d'une maladie - identifier pts à risque de développer une maladie - stratification de pts ds une EC - monitorer la tox - identifier les répondants à un tx

Question 35

Grande prop. de pts ne répondent pas au tx pk ? (2)

Answer 35

-différences génétiques qui expliquent en partie ces réponses ne sont pas toutes élucidées bmx peuvent nous help à identifier un répondant

Question 36

caractéristiques (5) de paramètre composé

Answer 36

- combinaison de paramètres comptant pr un seul - paramètres doivent être reliés - param. doivent être de mm importance clinique - utilisé ds études de maladies rares - utilisé ds études qui demandent une grande taille d'éch ou longue durée

Question 37

Analyse de survie : temps d'un event

Answer 37

On mesure l'incidence et le temps du premier évent.

Question 38

Analyse de la pente de changement d'un bmx

Answer 38

-comparer la vitesse de changement d'un paramètre en fct du temps en calculant la pente moyenne - très grande puissance stat si : vit.moyenne est cste tte durée de l'étude - effet mx => indépendemment de vit. progression maladie

Question 39

Fréquence et temps de mesure du paramètre d'efficacité Facteurs influençant fréquence et temps de mesure (5)

Answer 39

- rapidité de l'effet du mx - vitesse de progression de la maladie - effet dentraînement ou non - type de test - objectif de l'étude

Question 40

Démonstration de l'efficacité (2)

Answer 40

Effet cliniquement significatif + Effet statistiquement significatif

Question 41

3 facteurs influençant Sélection des paramètres d'efficacité

Answer 41

Traitement maladie indication (monographie)

Question 42

Standardisation des paramètres d'efficacité qualité (12834712)

Answer 42

- sensible, reproductible, validé - cliniquement ,scientifiquement, éthiquement bon - ez /fast à admin/interpréter - objectif vs subjectif

Question 43

Validation des paramètres d'efficacité Test valide nous assure : 4

Answer 43

exact reproductible sensible à effet du mx acceptable pr le patient

Question 44

3 étapes de processus de validation d'un paramètre d'efficacité

Answer 44

Évaluer : - reproductibilité chez pt - reproductibilité chez évaluateurs - exactitude avec autres tests validés (taux faux +/-)

Question 45

Avant d'utiliser un test validé, vérifier : 5

Answer 45

- quelle pop. de pts - quelles conditions - expertise requise pr l'évaluateur - reproductibilité - validé confirmée ds + études

Question 46

Standardisation des procédures investigateur

Answer 46

- entrainement - équipement - mm évaluateur - centre D'interpértation

Question 47

Standardisation des procédures patient

Answer 47

- instructions sur test - médication concomitante - heures prise de mx - tests de qualification