Etapele mitozei
Cinci etape: profaza, prometafaza, metafaza, anafaza şi telofaza.
Anomalii ale mitozei
- non-disjuncţia cromatidiană în anafază determină mosaicisme de tipul 45/47 dacă non-disjuncţia s-a produs în timpul primei diviziuni a zigotului sau 45/46/47 dacă non-disjuncţia cromatidiană survine în timpul diviziunii blastomerelor;
- întârzierea anafazică determină mosaicisme de tipul 45/46;
- clivarea anormală, transversală a centromerului determină mosaicisme de tipul: 46,isop/46,isoq dacă anomalia apare în prima diviziune a zigotului sau de tipul 46/46,isoq/46,isop dacă are loc în timpul diviziunii blastomerelor
Anomalii ale meiozei
- non-disjuncţia cromosomială sau cromatidiană în anafază ce determină formarea unor gameţi cu 22 sau 24 de cromosomi, iar zigoţii vor fi fie trisomici, fie monosomici;
- întârzierea anafazică conduce la formarea unor gameţi cu 22 de cromosomi, iar zigoţii vor fi monosomici;
- clivarea anormală, transversală a centromerului duce la formarea isocromosomilor
Anomalii ale fecundaţiei
- dispermia în care un ovul normal este fecundat de doi spermatozoizi rezultând un zigot triploid (69,XXX sau 69,XXY);
- fecundaţia dublă este consecinţa ovulaţiei care produce două ovule, iar în urma fecundaţiei rezultă doi zigoţi din care se dezvoltă gemenii dizigoţi sau pot rezulta himere atunci când zigoţii fuzionează (dacă zigoţii sunt ambii 46,XX sau 46,XY se va dezvolta un copil normal, dar cu mosaicism somatic, iar dacă zigoţii sunt 46,XX şi 46,XY himera va avea defecte de sexualizare - hermafroditism adevărat);
- diginia se produce atunci când ovulul este diploid (2n= 46,XX), iar spermatozoidul normal (n=23,X), rezultând zigoţi triploizi;
- diandria se referă la un spermatozoid diploid (2n=46,XY) care fecundează un ovul normal (n=23,X), produşii de concepţie fiind triploizi
Prima lege a lui Mendel
Legea purităţii gameţilor şi uniformitatea hibrizilor din prima generaţie filială.
Conform acestei legi, gameţii sunt întotdeauna puri din punct de vedere genetic, adică conţin numai unul din factorii ereditari (alele) pereche. Prin combinarea aleatoare a gameţilor puri, în generaţia F1 (prima generaţie filială) rezultă hibrizi heterozigoţi, uniformi atât fenotipic, cât şi genotipic. În a doua generaţie filială, rezultată prin combinarea aleatoare a gameţilor puri ai heterozigoţilor din prima generaţie filială, se realizează segregarea în raport de 3 dominant : 1 recesiv
A doua lege a lui Mendel
Legea asortării (segregării) independente a perechilor de caractere.
Conform acestei legi, elaborată pe baza experienţelor de dihibridare, fiecare pereche de factori ereditari (alele) segregă independent de alte perechi de factori ereditari. Raportul de segregare genotipică în F2 este de 3 dominant : 1 recesiv, iar cel de segregare fenotipică este de 9:3:3:1
Ereditatea autosomal dominantă
Apariţia fenotipului morbid la heterozigoţi poate fi consecinţa: unei mutaţii cu efect dominant negativ, a unei mutaţii ce determină câştig de funcţie sau a unei mutaţii ce modifică funcţia biologică a produsului genic sau a fenomenului de haploinsuficienţă.
Fitness-ul persoanelor afectate se măsoară prin numărul descendenţilor ce supravieţuiesc până la vârsta reproducerii, în comparaţie cu un grup de control. Bolile autosomal dominante, în general, sunt asociate cu un fitness redus. Altele au fitness-ul zero, deci, persoanele afectate nu se reproduc. În aceste boli, toate cazurile observate sunt determinate de mutaţii noi. În alte boli autosomal dominante, inclusiv unele grave, cum este boala Huntington, bolnavii au un fitness normal datorită debutului tardiv.
Bolile autosomal dominante sunt mai severe la homozigoţi decât la heterozigoti. Până în prezent se cunoaşte doar o singură boală autosomal dominantă, boala Huntington care este la fel de severă pentru ambele genotipuri. Majoritatea mutaţiilor care cauzează boli sunt rare la nivel populaţional, comparativ cu alelele normale. De aceea frecvent, copiii cu boli autosomal dominante se nasc din cupluri parentale formate dintr-un heterozigot afectat şi un homozigot normal.
Caracteristicile eredităţii autosomal dominante
- genele autosomal dominante se exprimă în fenotip
- genele autosomal dominante se transmit din generaţie în generaţie şi se exprimă în fenotip la ambele sexe în aceiaşi proporţie - transmiterea caracterelor autosomal dominante normale sau patologice poate fi urmărită pe mai multe generaţii ale aceleiaşi familii (de exemplu, într-o familie din Franţa, cazurile de polidactilie, pot fi urmărite până la un cuplu din secolul al XVII-lea);
- caracterul dominant normal sau patologic este prezent la unul din părinţi şi va fi transmis la descendenţi;
- analiza arborilor genealogici evidenţiază prezenţa fenotipului morbid la nivelul fiecărei generaţii (transmitere verticală, cu excepţia genelor cu penetranţă incompletă) şi transmiterea genei mutante de la bărbat la bărbat, de la bărbat la femeie, de la femeie la femeie, de la femeie la bărbat, precum şi o concentrare familială mare a fenotipului morbid;
- la nivel familial şi populaţional, heterozigoţii sunt mai frecvenţi decât homozigoţii;
- cazurile sporadice suntdeterminate de mutaţii de novo (mosaicism germinal) şi sunt asociate cuvârsta paternă avansată;
- un heterozigot afectat are riscul ca 50% (1/2) din descendenţii de ambele sexe să fie afectaţi.
Excepţii ale transmiterii autosomal dominante
- Mutaţiile de novo sau neomutaţiile determină mosaicismul germinal, factor etiologic al unor cazuri sporadice de boli autosomal dominante ca: sindromul Marfan (50%), acondroplazia (80%), retinoblastomul, neurofibromatoza (50%), osteogeneza imperfectă tip II (100%). Riscul unei mutaţii de novo creşte cu vârsta paternă. Mecanismul ar fi numărul mare de diviziuni mitotice la care este supus gametul masculin în timpul perioadei reproductive a vieţii.
- Mosaicismul germinal este cauzat de prezenţa unei linii celulare mutante la nivel gonadal, datorită unei mutaţii de novo la nivelul unei celule gametice primordiale. Purtătorii sunt indemni clinic, dar au riscul de a avea descendenţi afectaţi.
Penetranţa incompletă, în unele cazuri la heterozigoţi gena mutantă autosomal dominantă poate să nu se manifeste fenotipic, fiind non-penetrantă. Aşa se explică prezenţa unor generaţii sănătoase în arborele genealogic al unei familii în care există o boală autosomal dominantă. Starea de heterozigot cu penetranță incompletă a genei dominante este confirmată de prezenţa bolii printre ascendenţi (părinţi), colaterali şi descendenţi. Exemple de boli cu penetranță incompletă a genei: acondroplazia, polipoza adenomatoasă a colonului, neurofibromatoza de tip 1.
- Expresivitatea (gradul de exprimare în fenotip) variabilă a genei mutante, determină o mare variabilitate (heterogenitatea clinică, de la forme clasice până la forme subclinice, asimptomatice, chiar şi în aceeaşi familie) în ceea ce priveşte manifestarea ei fenotipică. De exemplu în polidactilie, unele persoane au o mică protuberanţă în partea laterală a mâinii, iar altele au un deget supranumerar complet. Expresivitatea variabilă este rezultatul acţiunii modificatoare a altor gene din genom, a amprentei genomice, precum şi a acţiunii factorilor ambientali.
- Pleiotropia (interrelaţie alelică), alela acţionează în rază, pleiotrop determinând afectarea mai multor organe şi sisteme.
- Amprentarea (întipărirea) genomică, în funcţie de originea parentală alela mutantă determină manifestării diferite.
- Fenomenul de anticipaţie cauzat de mutaţiile dinamice (expansiunea tripletelor) este caracterizat prin debutul mai precoce şi gravitatea bolii mai crescută la descendenţi decât la ascendenţi.
- Bolile influenţate de sex* sunt mai frecvente la un sex decât la celălalt. Exemplu: guta şi calviţia sunt boli influenţate de sex, fiind afectate mai ales persoanele de sex masculin. Se pare că influenţa sexuală se realizează prin intermediul hormonilor androgeni, fapt confirmat de faptul că guta este foarte rară la femei înainte de menopauză, dar frecvenţa ei creşte paralel cu înaintarea în vârstă.
- Bolile limitate de sex sunt prezente numai la un sigur sex. De exemplu: testotoxicoza familială (pubertatea precoce) este limitată la sexul masculin, cu debut la vârsta de 4 ani.
Exemple de boli autosomal dominante: hipercolesterolemia familială, rinichiul polichistic al adultului, boala Huntington, neurofibromatoza, distrofia miotonică Steinert, sindromul Marfan etc.
Bolile autosomal dominante, deşi rare la nivel individual, datorită faptului că sunt numeroase au o incidenţă crescută la nivel populaţional.
Ereditatea autosomal recesivă
În marea lor majoritate bolile autosomal recesive sunt enzimopatii. Mutaţiile de la nivelul alelelor recesive determină absenţa sintezei produsului genic sau sinteza unui produs genic ce are funcţie biologică deficientă sau aberantă.
Caracteristicile eredităţii autosomal recesive
- alelele autosomal recesive se exprimă în fenotip doar dacă sunt în cuplu homozigot;
- alelele autosomal recesive mutante sunt greu de urmărit pe parcursul mai multor generaţii, pentru că se transmit discontinuu: fiind mai frecvente la vectori (purtători) decât la homozigoți, ele pot trece prin familii pe parcursul mai multor generaţii fără să se exprime fenotipic - se presupune că fiecare persoană poartă câteva gene pentru bolile autosomal recesive severe, care în stare homozigotă ar fi letale;
- bolile autosomal recesive afectează ambele sexe în proporţie egală;
- în bolile autosomal recesive, probandul este frecvent singurul membru afectat al familiei, iar dacă există şi alte persoane bolnave, în majoritatea cazurilor fac parte din aceeaşi fratrie (transmitere pe orizontală) şi foarte rar dintre colaterali şi ascendenţi;
- frecvent, părinții persoanelor afectate sunt indemni clinic, dar vectori (heterozigoţii) ai genei autosomal recesive mutante - în unele cazuri părinţii sunt rude (căsătorie consangvină)sau provin din aceiaşi zonă geografică sau fac parte din aceiaşi etnie;
- analiza arborilor genealogici evidenţiază concentrarea familială redusă, prezenţa fenotipului morbid mai ales la nivelul fratriei, transmiterea de la femeie la femeie, de la bărbat la bărbat, de la femeie la bărbat, de la bărbat la femeie;
- o persoană vectoare de genă autosomal recesivă mutantă are riscul ca 25% (1/4) din descendenţii săi să fie afectaţi.
Excepţiile de la transmiterea autosomal recesivă
- Consangvinizarea creşte rata frecvenţei bolilor autosomal recesive. În bolile autosomal recesive rare, părinţii persoanelor bolnave sunt adesea înrudiţi. Căsătoriile între verişorii primari, în albinism, au o frecvenţă de 1 din 20, iar în alcaptonurie în 1 din 4 cazuri părinţii sunt verișori de gradul I. Uneori, chiar dacă părinții nu se consideră înrudiți, ei pot avea ascendenţi comuni în generaţiile îndepărtate, mai ales dacă au aceeaşi origine etnică sau geografică.
În bolile autosomal recesive cu frecventă crescută la nivelul populaţiei, căsătoriile sunt realizate între persoane neînrudite care, întâmplător, sunt vectoare. Astfel, majoritatea cazurilor de fibroză chistică (mucoviscidoza) provin din căsătorii care nu sunt consangvine. Frecvenţa vectorilor pentru fibroză chistică la nivelul populaţiei europene este de 1/22 -1/26, iar a vectorilor pentru fenilcetonurie de 1/50.
- Heterogenitatea alelică sau intralocus este frecvent întânită în etiologia bolilor autosomal recesive. De exemplu, există peste 800 de mutaţii diferite la locusul genei CFTR în fibroza chistică şi peste 400 de alele mutante la locusul genei PAH în fenilcetonurie.
- Ȋn bolile autosomal recesive majoritatea bolnavilor sunt heterozigoţi compuşi (dublu heterozigoţi), adică purtători a 2 mutaţii diferite la nivelul aceluiaşi locus genic.
- Unele boli autosomal recesive se caracterizeză prin heterogenitate genică sau interlocus, mutaţiile unor gene diferite determinând fenotipuri morbide similare.
- La nivel familial se caracterizează prin variabilitate fenotipică
Bolile autosomal recesive sunt mai rare şi mult mai grave decât cele autosomal dominante. Exemple de câteva boli cu transmitere autosomal recesivă: fibroză chistică, fenilcetonuria, galactozemia, deficitul de 21-hidroxilază, boala Gaucher, hemocromatoza familială, deficitul de α1-antitripsina etc. Frecvenţa unor boli autosomal recesive este asociată cu anumite grupuri etnice.
Exemple de boli gonosomal dominante
Incontinentia pigmenti, rahitismul vitamino-rezistent, hipofosfatazemia, amelogeneza imperfectă (unele tipuri), sindromul oro-facio-digital
Explicaţia cea mai plauzibilă pentru o femeie cu o boală recesivă ce se transmite legată de cromosomul X
Este o “heterozigotă manifestă” datorită recesivităţii incomplete sau a inactivării genetice în majoritatea celulelor somatice a cromosomului X sănătos, rămânând activ cromosomul X cu gena mutantă. Inactivarea preferenţială (lionizarea) a unuia din cei doi cromosomi X ai femeii are următoarele consecinţe semnificative genetic şi clinic: compensarea dozajului, mosaicismul şi expresivitatea variabilă la femeile heterozigote.
Exemple de boli genetice recesive cu transmiterea legată de cromosomul X
Distrofia musculară progresivă Duchenne, distrofia musculară progresivă Becker-Kiener, retinoschizisul, albinismul ocular, displazia ectodermală hipohidrotică, sindromul Lesch-Nyham, boala Hunter, boala Fabry, hemofilia, agamaglobulinemia Bruton, icthioza X-linkată.
ereditatea autosomal dominantă
o se exprimă fenotipic în proporţie egală la ambele sexe;
o se transmit din generaţie în generaţie;
o se observă toate tipurile de transmitere: de la bărbat la bărbat, de la bărbat la femeie, de la femeie la femeie, de la femeie la bărbat;
- dacă boala apare sporadic, vârsta paternă înaintată sugerează prezenţa unor mutaţii noi
ereditatea autosomal recesivă
o se exprimă în fenotip în proporţie egală la ambele sexe;
o de obicei sunt afectaţi indivizii dintr-o singură generaţie, fără să se manifeste în generaţiile precedente sau următoare;
o părinţii sunt uneori rude (consangvinitatea părinţilor).
ereditatea dominantă legată de cromosomul X
o se exprimă atât la bărbaţi cât şi la femei;
o femeile prezintă fenotip mai puţin sever decât bărbaţii;
o femeile transmit caracterele normale şi patologice fiicelor şi băieţilor lor;
o bărbaţii transmit aceste caractere tuturor fetelor lor.
ereditatea recesivă legată de cromosomul X
- se manifestă aproape exclusiv la bărbaţi;
- sunt transmise de femeile vectoare la 50% din fiii lor; 50% din fetele acestor femei vor fi şi ele vectoare;
- bărbaţii bolnavi, dacă supravieţuiesc, vor avea nepoţi bolnavi, pentru că fiicele lor sunt întotdeuna vectoare;
- bărbaţii nu pot transmite genele X-recesive băieţilor lor.
Ereditatea non-mendeliană
Se referă la ereditatea monogenică atipică [disomia uniparentală, întipărirea (amprentarea) genomică, fenomenul de anticipaţie şi heterogenitatea genetică] şi ereditatea multifactorială
Disomia uniparentală
Aceasta este definită ca prezenţa unei linii celulare disomice (ce conţine doi cromosomi de acelaşi tip) moşteniţi de la un singur părinte.Dacă acelaşi cromosom este duplicat ca urmare a unei erori în meioza II, fenomenul se numește isodisomie. În cazul în care datorită unei erori în meioza I sunt prezenţi ambii cromosomi omologi ai unui părinte fenomenul se numeşte heterodisomie. Disomia uniparentală poate fi generată de: corectarea unei trisomii libere constituţionale (rezultă o heterodisomie) sau salvarea unei monosomii (rezultă o isodisomie) sau de o translocaţie echilibrată (5% din cazuri) sau de fecundaţia unui gamet nulisomic de către unul disomic pentru acelaşi cromosom. Disomia uniparentală poate implica atât autosomii, cât şi heterosomii. Teoretic, pot fi întâlnite disomii uniparentale pentru toţi cromosomii umani. Studiile de genetică moleculară au permis identificarea a 22 de disomii uniparentale.
Disomia uniparentală poate fi factorul etiologic al unor boli autosomal recesive la pacienţii care au un părinte heterozigot. De exemplu: fenilcetonuria la un copil a cărui mamă este vectoare pentru alela mutantă a genei PAH este determinată de isodisomia cromosomului 12 matern. Cazuri de heterodisomie sunt întâlnite în: sindroamele Prader-Willi şi Angelman (cromosomul 15); în hemofilia A, când boala este transmisă de la tată la fiu – situaţie în care fiul bolnav a moştenit ambii heterosomi de la tată şi nici un cromosom sexual matern
Întipărirea (amprentarea) genomică
Pe baza principiilor mendeliene, o genă autosomală are șanse egale de transmitere de la oricare din părinţi la descendenţii de ambele sexe. Genele de pe comosomii omologi, materni şi paterni, pot funcţiona diferit, adică genele au expresivitate diferită în funcţie de originea parentală. Efectul “părintelui de origine” se numește întipărire (amprentare) genomică. Amprentarea genomică este consecinţa modificării epigenetice diferite a alelelor parentale. Mecanismul expresiei diferite a alelelor materne şi paterne este determinat de modificări ale fibrei de cromatină (hipoacetilarea histonelor) şi de hipermetilarea diferită a alelelor (mecanisme epigenetice). Procesul are loc în stadiile timpurii ale dezvoltării embrionare şi se pare că are rol în reglarea la nivel transcripţional (sinteza ARNm) a activităţii genelor. În genomul uman sunt identificate aproximativ 80 de gene amprentate ce sunt grupate la nivelul unor regiuni cromosomiale: 7p12, 7q32, 11p15, 15q11, 17q11, 19q13, 22q11.
Diferenţele de funcţionare “întipărite”, ce depind de originea parentală, influenţează expresivitatea genelor în unele bolilor genetice umane. Într-un număr considerabil de boli, exprimarea fenotipului morbid este dependentă de moştenirea genei mutante de la mamă sau de la tată.
De exemplu:
- boala Huntington - debut precoce dacă gena mutantă este moştenită de la tată;
- distrofia miotonică Steinert - debutul este precoce şi evolutia gravă dacă gena mutantă este transmisă pe linie maternă;
- ataxia spinocerebeloasă autosomal dominantă - debut precoce şi evoluţie dramatică dacă gena mutantă este moştenită de la tată.
Concludent pentru fenomenul de întipărire genomică este cazul sindroamelor Prader-Willi şi Angelman. Sindromul Prader-Willi este determinat, în cele mai multe cazuri, de deleţia subcentromerică a braţului lung a cromosomului 15 (15q11-q13) moştenit de la tată. Cromosomul 15 matern este intact în acest caz. În cazul sindromului Angelman, diferit fenotipic de sindromul Prader-Willi, pacienţii prezintă aceeaşi deficienţă a regiunii proximale a braţului lung a cromosomului 15 moştenit de la mamă (deleţie 15q11-q13). Cromosomul 15 patern este complet. Deci originea parentală a materialului genetic poate avea efect major în exprimarea clinică a defectelor genetic
Fenomenul de anticipaţie
În unele boli cu transmitere autosomal dominantă debutul bolii este mai precoce şi gravitatea bolii mai mare la copii decât la părinţi. Fenomenul se numește anticipaţie si este determinat de expansiunea unor triplete de nucleotide (mutaţii dinamice) la nivelul unor gene. Aşa este cazul:
- bolii Huntington prin amplificarea tripletului CAG în regiunea 5’ al genei huntingtinei – la persoanele sănătoase există 11-35 repetări, la cele cu premutaţie 36-45 repetări, iar în cazul mutaţiei 46-100 repetări; cu debut tardiv dacă gena mutantă este ;
- distrofiei miotonice Steinert în care la extremitatea 3’ a genei se produce expansiunea (amplificarea) tripletului CTG de la 50 până la 2.000 de ori - la persoanele sănătoase, acest triplet se repetă, secvenţional, de 5 până la 35 de ori, iar dacă gena mutantă este transmisă de la mamă, amplificarea CTG este mai accentuată, iar debutul bolii este neonatal şi evoluţia severă;
distrofiei musculare progresive facio-scapulo-humerale ce se caracterizează de asemenea prin reducerea vârstei de debut la descendenţi faţă de vârsta debutului la părinţi
