5-Randomisation

Question 1

Principe de la randomisation :

Answer 1

C’est un tirage au sort permettant uner épartition au hasard , aléatoire et imprévisibles des patients en plusieurs groupes.

Question 2

Interets/objectifs de la randomisation :

Answer 2

• Elle minimise les biais de selection en ne laissant pas le choix de l’intervention a un médecin
• Elle doit permettre de s’assurer que l’assignation d’un patient à un groupe donné ne peut être prédite
• Elle permet une répartition uniforme et équilibrée des facteurs connus et inconnus de confusion potentiels
• Elle assure a priori la comparabilité initiale des groupes
• Elle permet une analyse en ITT (par définition il n’existe pas d’ITT sans radomisation)
• Elle permet une analyse en sous-groupe de qualité si randomisation stratidiée.

Question 3

On distingue 2 types de randomisation :

Answer 3

• Randomisation simple = séquence aléatoire non contôlée
• Randomisation restreinte = controle de certains facteurs par bloc ou stratidiée ou pas cluster ou par minimisation

Question 4

Définition d’une randomisation équilibrée : + méthode de réalisation

Answer 4

= Autant de patients dans chaque groupe.

• Réalisée par tables de nombres au hasard ou génération aléatoire par ordinateur

=> Les méthodes fondées sur les initiales, date de naissance et numéro de dossier sont à exclure.

Question 5

Définitiond ‘une randomisaiton déséquilibrée + 2 objectifs :

Answer 5

= nombre de pattients dans chaque groupe différents (2/1 ou 3/1) mais toujours en faveur du groupe teste.

=> 2 objectifs :

• Augmenter les données pour étude de la tolérance
• Augmenter le recrutement si nombre immportant de données manquantes prévu

=> Atttention ne permet pas d’augmenter la puissance !

Question 6

Indication de la réalisation d’une randomisattion centralisée :

Answer 6

= INDISPENSABLE si essai multicentrique (par serveur vocal ou internet)

Question 7

2 critères pour vérifier qu’une randomisation est bien faite :

Answer 7

• Aucune différence significative pour chacun des critères (différence ok si elle porte sur une caractéristique rare = peu de patients)
• Nombre de patients équivalent dans les deux groupe.

Question 8

Principe de la randomisation par bloc :

Answer 8

• Bloc de taille n (4-6-8..) avec tous les “n” patients, une répartition des patients entre les groupes alors équilibrés
• La taille des blocs doit etre inconnue de l’investigateur
• La taille des blocs peut être variable (pour ne pas risquer d’être prévisible)

Question 9

3 interets de la randomisation par bloc :

Answer 9

• Eliminer le bias “effet-temps” lié au moment d’inclusion (PMZ)
• Assurer une distribution équivalente des patients dans chaque groupe a tout moment de l’essai
• Evite que les médecins ne devinent le groupe d’allocation du patient inclus (évite la levé de l’aveugle) en cas de blocs de taille n variable.

Question 10

2 biais à risque dans la randomisaiton en bloc si l’investigateur est au courant de la taille des blocs :

Answer 10

• Biais de suivi : il ne va pas suivre de la même facon les deux groupes s’il peut prévoir qui recoit quoi
• Biais de seléction : l’investigateur pourra préférer inclure un patient plus jeune et avec moins de comorbidité pour recevoir le nouveau traitement

Question 11

Principe de la randomisation par stratification :

Answer 11

• Répartition équilibrée de l’échantillon entre deux groupes sur un facteur de stratification correspondant à un facteur de confusion portentiel majeur (âge ou gravité ou comorbidités sévères ou centre dans un essai multicentrique)
• Option informatique permettant de répartir ubniformément ce facteur entre les deux groupes _{(ex: si on stratifie sur le tabac il y aura exactement le mpeme nombre de fumeurs dans chaque groupe)}
• Savoir qu’il existe autant de liste de randimisation que de strates. _{(ex : si on stratifie sur le sexe et les fumeurs on aura une liste femme fumeuse, une femme non fumeuse, une homme fumeur et une homme non fumeur})

Question 12

Risque si on multiplie les strates :

Answer 12

on risque de manquer de puissance avec des résultats nono significatifs.

=> En théorie maximum 5 strates.

Question 13

Commment prévenir les fluctuations d’échantillonnage :

Answer 13

Les fluctuations d’échantillonnage sont diminuées par une augmentation de la puissance statistique, mais qu’elles sont contrôlées strictement par la randomisation par stratification.

Question 14

3 interets de la randomisation par stratification :

Answer 14

• Assure une répartition équilibrée d’un facteur entre les groupes en forcant la coomparabilité initiale des groupes sur ce facteur de confusion potentiel
• Elimine le biais “effet-centre” si essai multicentrique (PMZ)
• Permet de renforcer la validité interne d’une analuse en sous-groupes en prouvant qu’elle était prévue a priori.

Question 15

Limite de la randomisation par stratification :

Answer 15

La randomisation par stratification permet de renforcer la validité interne d’analuse en sous-groupes mais en aucun cas ne lui donne la mpeme validité que l’analyse principale portant sur la totalité de la population de l’étude

Question 16

Ne pas confondre la randomisation par stratification avec (3):

Answer 16

1. “ajustement”
2. “appariement”
3. “analyse stratifée”

Question 17

Définition de la randomisation par ajustement :

Answer 17

= analyse multivariée ajustée sur les facteurs de confusion a posteriori

Question 18

Définition des études par appariement :

Answer 18

= terme uniquement dédié aux études cas-témoins avec un appariemmment d’un cas à un ou plusieurs témois au moment de l’insclusion

Question 19

Définition d’une analyse stratifiée :

Answer 19

= synonyme d’analyse en sous-groupe a postériori

Question 20

Définition de la randomisation en cluster (= en grappe) :

Answer 20

On randmise des groupes de patients et non les patients eux-mêmes.

=> Figure page 32 bas.

Question 21

Objectif de la randomisation en cluster :

Answer 21

Evite la contamination entre les bras dans un même cluster.

Ex : les patients attribués au groupe placebo ne peuvent pas recevoir par erreur le nouveau traitement parce qu’ils sont pas dans le meme centre.

=> Tous les patients de l’hopital A recoivent le placebo et tous ceux de l’hopital B le nouveau traittement

Question 22

Définition du phénomène de contamination entre les bras : + conséquence

Answer 22

= phénomène indiquant que certains individus d’un des bras de l’essai bénéficient également de l’intervention mise en place dans l’autre bras de l’étude.

=> Remise en cause de l’indépendantce des deux bras de l’essai : biaise l’estimation de l’effet de l’intervention.

Question 23

Définition de la randomisation par minimisation :

Answer 23

= type particulier de randomisation par stratificatiton permettant une égalisation dynamique des groupes.

• C’est un cas particulier de randamisation adaptative pour dire que les paramètres d’attribution des traitements sont modifiés en cours d’essai afin de permettre une bonne égalisation des groupes.
• A chaque nouveau patient, on choisit le groupe pour assurer une minimisatiton des biais la plus optimale possible afin d’obtenir des groupes très similaires.
• Utile surtout pour les études avec de faibles effectifs afin d’assurer une stratificaiton sur de potentiels facteurs de confusion malfré la taille limitée des groupes.

Question 24

4 questions à se poser pour préciser l’organisation pratique de la randomisatiton :

Answer 24

• Qui a généré la séquence
• Qui recrute les patients ?
• Qui assigne les patients dans les groupes ?
• Où est conservée la liste de randomisaiton ?

Question 25

La randomisaiton peut etre à l'origine d'un déséquilibre entre les groupes ? + Différence entre erreur d'échantillonage et biais :

Answer 25

=\> **_Vrai_** : Le hasard du tirage au sort peut également, en soi, êttre à l'origine de déséquilibre entre les groupes. =\> Ces erreurs dites aléatoires sont des fluctuations d'échantillonnage, par opposition aux biais = erreues systématiques

Question 26

Différence entre ttirage au sort de l'échantillon et randomisatiton ?

Answer 26

Il ne faut pas confondre le tirage au sort de l'échanitllon dans une population, condition nécessaire pour parler d'échantillon représentatif de cette populaiton (à l'origine de fluctuations d'échantillonnage) avec le processus de randomisation qui consiste en une répartition aléatoire des pattients en plusiseurs groupes.

Question 27

Définition d'une randomisation centralisée = externalisée :

Answer 27

= une randomisation de qualité doit petre centralisée et externalisée vers un centre unique de randomisation pour l'ensemble des centres de recrutement.

Question 28

Définition d'une randomisation localisée :

Answer 28

= randomisation organisée localement par chaque centre. =\> Très critiquable, car risque de défaut de'lassignation secrète par tricherie.

Question 29

Définition de l'assignation secrète :

Answer 29

= respect de la clause d'ignorance : l'investigateur ne doit pas pouvoir prédire, au moment où il décide ou non d 'inclure un patient dans l'étude, dans qurl bras ce patient va êttre randomisé.

Question 30

Modalités qui assurent l'assignation secrète : (6)

Answer 30

- L'investigateur ne doit pas pouvoir avoir accès à lal iste de randomisation (coffre...) - Par randomisation sentralisée et secrète (**PMZ**) - Par randomisation en bloc de taille n variable - Avec enveloppes scellées, opaques et numérotées de facon séquentielle - Avec le contrainers contenant le médicament, numérotés de facon séquentielle d'apparence identique - A éviter absolument = liste sur papier ou enveloppes nonscellées ou non opaques. =\> *Figure page 34 bas.*

Question 31

L'asignation secrète correspond au concept de l'aveugle (insu) ?

Answer 31

=\> **_FAUX_** : Il ne faut pas confondre les deux. L'assignation secrète c'est l'investigateur qui ne peut prédire dans quel bras le patient sera randomisé = c'est TOUJOURS possible. Alors que l'aveugle c'est le patient ou le médecin qui ne sait pas à quel groupe appartient le patient, _ce n'est pas toujours possible._

Question 32

Définition d'une étude en ouvert :

Answer 32

= Absence d'insu Le patient **_et_** le medecin savent à quel groupe appartient le patient

Question 33

Définition d'une étude en simple aveugle :

Answer 33

= le patient ignore le groupe dans lequel il se trouve (donc le traitement recu)

Question 34

Définition d'une étude en double aveugle :

Answer 34

= le patient et le médecin ignorent le groupe dans lequel il se trouve.

Question 35

Définition d'une étude en triple aveugle :

Answer 35

= Le patient, le médecin et le statisticien qui analyse les résultats et le médecin qui évalue le critère de jugement principal ignorent le groupe dans lequel il se trouve.