Agents alkylants

Question 1

MA générale des agents alkylants

Answer 1

Inhb de la réplication de l’ADN par formation de liaisons covalentes avec les nucléotides
NOTE: liaison assez rigide et forte pour empêcher l’ouverture d’ADN pour réplication et transcription

Comment?
Alkylation de l’ADN, i.e. se lient à l’ADN empêchant sa réplication. Sites d’ADN vulnérables : N7 guanine, N1, N3, et N7 adénine, N3 cytosine.

NOTE: ils peuvent se lier à l’ADN durant n’importe quelle phase du cycle cellulaire. L’ADN en phase S est plus vulnérable

Question 2

Quel est l’origine des agents alkylants

Answer 2

Gaz moutardes (moutardes sulfurées 1er GM)

Pour former certains agents alkyles (moutardes azotées) = remplacement de l’atome de soufre de cette molécule par un grment azoté isostère

Question 3

Conséquences d’une exposition au gaz de moutarde durant la 1ere GM

Answer 3

brulure a/n de : peau, yeux, poumons

Si exposition massive:
- aplasie médullaire et lymphaitque
- ulcération du tractus GI

read slide 52

Question 4

Nomme les classes des agents alkylants

Answer 4

dérivés moutardes azotées
nitrosourées
alkyl sulfonate
ethylenimine
triazène
analogues du platine
Autres

Question 5

Dérivés moutardes azotées

Answer 5

Chlorambucil
Melphalan
Cyclophosphamide

Question 6

Nitrosourées

Answer 6

Lomustine

Question 7

Alkyl sulfonate

Answer 7

Busulfan

Question 8

Ethylenimine

Answer 8

thiotépa

Question 9

Triazène

Answer 9

témozolomide

Question 10

Analogue du platine

Answer 10

cisplatine
carboplatine
oxaplatine

Question 11

Autres

Answer 11

Procarbazine

Question 12

slide 53 — classes + noms en détails

Answer 12

ook

Question 13

dérivés moutardes azotées structure slide 55

Answer 13

ok

Question 14

MA moléculaire des agents alkylants

Answer 14

bis-alkylation (guanine en position N-7)
formation de l’aziridinium

NOTE: formation aussi de l’acroléine pour cyclophosphamide, ifosfamide (cause toxicité a/n urinaire-vésicale)

Question 15

Antidote pour acroléine

Answer 15

MESNA

Question 16

MA de MESNA pour contrer la toxicité urinaire de l’Acroléine

Answer 16

Ø Le groupe thiol (–SH) du MESNA agit comme nucléophile attaquant la double liaison activée de l’acroléine
Ø Il se forme un adduit thioéther stable qui neutralise la réactivité toxique de l’acroléine
Ø L’adduit est hydrosoluble et peut être éliminé par voie urinaire
Ø Il protège la vessie en inactivant l’acroléine avant qu’elle ne puisse réagir avec les protéines et les muqueuses.
Ø Il prévient la cystite hémorragique causée par l’acroléine issue du métabolisme de l’ifosfamide ou du cyclophosphamide

slide 59

Question 17

Nitrosourées MA

Answer 17

mécanisme de dégradation qui amènent aux métabolites actifs:
- carbocation chloroéthyle
- carbocation vinyle
voir slide 60

Question 18

MA busulfan, thioTEPA, dacarbazine, témozolomide

Answer 18

slide 61-64

Question 19

analogues du platine MA

Answer 19

sels de platines qui se dégrade au milieu aqueux avait des propriétés anti-bactériens et anti-cancéreux (et non le champs électrique)

• Se fixe sélectivement sur les bases puriques de l’ADN (A ou G)
• Induit une variation de la conformation locale du double brin d’ADN

Question 20

MA procarbazine

Answer 20

slide 66

Question 21

Chlorambucil (Leukeran):
1. ecq leucémique?
2. EI
3. Conservation
4. particularité prise

Answer 21

1. O
2. Myélosuppression: début = 7 j, Nadir = 10-21 j, récupération = 24-28j, No, diarrhée, stomatite, eruptions cutanée
3. Au frigo
4. À jeun

Question 22

Melphalan (Alkeran)
1. Leucémique?
2. EI
3. Conservation
4. Particularité prise

Answer 22

1. N
2. Myélosuppression: globules blancs: début = 5j, nadir = 14-21 j, No/vo (léger), diarrhée, stomatite
3. frigo
4. po à jeun, IV

Question 23

Cyclophosphamide (procytox):
1. Indication
2. EI
3. conservation
4. administration -particularité
5. IM

Answer 23

1. oncologique (leucémique), non-oncologique
2. Myélosuppression (nadir: 8-15 jr; récupération 17-28 j)
   cystite hémorragique (accumulation de acroléine a/n de la vessie
   NOTE: éviter de manger bettraves
3. Il est recommandé de faire prendre le cyclophosphamide PO le matin afin de réduire le risque de cystite hémorragique en favorisant une bonne hydratation. NOTE: bouger aussi good = permet de favoriser le passage au toilette
4. Cyclophosphamide est un pro-médicament qui doit subir une activation via CYP
   450 (CYP 2B6, 2C9, 3A4).
   - Les inducteurs de ces CYP 450 peuvent augmenter son efficacité et sa toxicité
   - Les inhibiteurs peuvent nuire à son efficacité.
   LEARN SLIDE 70

Question 24

Lomustine (ceenu):
1. Leucémique?
2. EI
3. conservation
4. particularité adm

Answer 24

1. N
2. Myélosuppression à retardement: début = 14 j, nadir = 28-35 j, récupération = 42j
3. au frigo
4. po à jeun (1h avant ou 2h après repas)
   ajustement de doses si IR

Question 25

Busulfan (Myleran); 1. Leucémique? 2. EI 3. IM

Answer 25

1. O 2. Myélosuppression: nadir = 11-30 j, récup: 24-50 j 3. Acétaminophène : peut réduire l’élimination du busulfan. Utiliser avec prudence 72 heures avant et après busulfan Jus pamplemousse : peut augmenter les concentrations sanguines de busulfan. Éviter 3 jours avant et 1 jour après busulfan

Question 26

Témozolamide (temodal): 1. EI 2. IM

Answer 26

1. myelosuppression (neutropénie, thrombocytopénie), prophylaxie de PPI svec Bactrim DS pour infection opportuniste pneumocystis No (41%), Vo (34%) 2. avec nourriture: à jeun (1h avant ou 2h apres nourriture)

Question 27

Nomme un rx d'exception de la catégorie des agents alkylants

Answer 27

témozolomide (temodal)

Question 28

Procarbazine (matulane): 1. EI 2. Particularité adm 3. IM

Answer 28

1. Myélosuppression: nadir = 3-4 sem, récup 4-6 sem. No/vo (au max 90%) 2. po, à jeun 3. Alcool : effet antabuse (bouffées, rougeurs face, cou) ; éviter consommation alcool pendant le traitement et pendant 1 semaine après l’arrêt

Question 29

EI fréquents agents alkylants

Answer 29

§ Nausées et vomissements § Myélosuppression- Myélosuppression retardée avec le chlorambucil, melphalan, busulfan, lomustine et procarbazine § Alopécie § Infertilité § Cancers secondaires (rare)

Question 30

Nomme les molécules causant une myélosuppression retardée

Answer 30

chlorambucil melphalan busulfan lomustine procarbazine

Question 31

Nomme les effets indésirables spécifiques

Answer 31

§ Cystite hémorragique (cyclophosphamide et ifosfamide) § Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) (cyclophosphamide et ifosfamide)

Question 32

qui produit des cystite hémorragique

Answer 32

cyclophosphamide et ifosfamide

Question 33

qui cause la sécrétion inappropirée d'hormone anti-diurétique

Answer 33

cyclophosphamide ifosfamide

Question 34

platine slide 77-78

Answer 34

ok