Quels sont les caractéristiques du VIH?
- Le VIH est un virus à ARN.
• C’est un rétrovirus.
2) Particularité du VIH :
Capacité de renverser la transcription de son génome ARN en ADN en utilisant une enzyme, la transcriptase inverse.
3) Il possède une enveloppe dans laquelle se trouve deux protéines majoritaires : gp120 et gp41.
Explique la pathogenèse de l’infection aigue au VIH
- Franchissement de la barrière des muqueuses
o Bien que la barrière muqueuse soit relativement efficace pour limiter l’accès du VIH aux cibles de la lamina propria , le virus peut traverser la barrière via:
-Par transport via les cellules dendritiques, qui vont les amener au ganglion local
o Par l’intermédiaire de lésions microscopiques de la muqueuse.
o Le virus entre dans le corps via les cellules épithéalies (a/n lamina propria) et il infecte les muqueuses
o La transmission à travers la muqueuse détermine si l’infection s’établit ou non (et les évènements qui suient). Donc, le virus doit être capable de cibler/infecter les LT CD4+ dispersés dans la muqueuse afin d’établir l’infx - Infection des cellules cibles
o Il cible très principalement les lymphocytes T CD4, mais ceux-ci sont souvent très dispersés dans la muqueuse, ce qui constitue un obstacle à l’infection et explique l’efficacité faible de la transmission.
Étape 1 : Attachement du virus à la cellule de l’hôte
- Première étape : liaison entre une glycoprotéine de surface (gp120) au récepteur primaire (CD4). Le changement de conformation de gp120 permet de rapprocher l’enveloppe du virus à la membrane plasmique de la cellule hôte.
- Deuxième étape : Le rappochement de l’enveloppe permet à la même glycoprotéine (gb120) de se lie à un récepteur de chimiokines (récepteur lié à une protéine-G à 7 passages transmembranaires) via CCR5 et CXCR4
- En étant plus proche, la protéine de surface gp41 interagit avec la membrane plasmique de la cellule hôte et initie la fusion entre l’enveloppe virale et la membrane plasmique.
Étape 2 : Entrée du virus dans la cellule
o Les 2 liaisons (gb120-CD4 et gb120-CXCR4/CCR5) permet l’entrée du rétrovirus dans la cellule (surtout des CD4 ciblés)
o La capside du virus s’ouvre et relâche l’ARN viral du VIH dans le cytoplasme de la cellule
Étape 3 : Transcription (PROVIRUS)
• Une fois son matériel dans le cytoplasme de la cellule, l’ARN viral (1 brin)subit une transcription inverse par la transcriptase inverse pour obtenir un ADN viral double-brin. Il devient un provirus, prêt à être intégré dans la membrane des lymphocytes.
Étapes 4 : Intégration de l’ADN viral à l’ADN hôte
• L’ADN viral passe par les pores nucléaires et se rend dans le noyau.
• L’ADN viral s’insère dans le génome de la cellule hôte grâce à l’intégrase.(enzyme virale encodé par le virus)
• Pour intégrer son ADN viral dans le génome hôte, la cellule hôte doit croître (cellule active si elle est en croissance).
Étape 5 : Réplication virale : Transcription et traduction par la cellule de l’hôte
- 1) Transcription et traduction de protéine avec le virus :
o Lorsque la cellule immunitaire est activée (donc dès qu’elle est exposée à un agent pathogène), elle transcrit et traduit des gènes de son ADN pour produire des protéines lui permettant de se défendre. Il y a donc transcription de l’ADN viral en ARN avec le VIH à l’intérieur par l’ARN polymérase.
-2) Le provirus peut rester inactif transcriptionnellement : latence post-intégration
Étape 6 : Production de nouveau virion
1. L’ARN messager est traduit en protéine virales permettant l’assemblage de nouveaux virus
Maturation du virion : Des brins d’ARN sont formés. Des protéases clivent les brins d’ARN nouvellement formés en de multiples chaînes plus petites qui deviennent éventuellement des virions capables d’infecter de nouvelles cellules.
- L’assemblage final s’effectue à proximité de la membrane cellulaire là où se sont intégrés des spicules
- Le bourgeonnement au travers de la membrane lipidique de la cellule hôte du virion permet d’acquérir son enveloppe externe.
3.Établissement de l’infection par la reproduction des LT CD4
• Les LT CD4 « resting » (plus nombreux mais moins productifs) et activés (moins nombreux mais produisent beaucoup de virus) servent d’amplificateur précoce de l’infection puisqu’ils se reproduisent. Le débit de reproduction de base doit être égal ou supérieur à 1 pour que l’infection soit établie. (c-à-d. chaque cellule infectée doit en infecter au moins une autre)
- Réplication dans les tissus lymphoides
- Une fois l’infection établit, le virus se réplique dans les lymphocytes au niveau de la muqueuse, la sous-muqueuse et les tissus lympho-réticulaires qui drainent les tissus intestinaux. - Période fenêtre
o Pendant un certain temps après l’infection, la charge virale n’est pas assez élevée pour être détectée par des tests de laboratoire. Le virus ne peut donc pas être détecté dans le plasma.
o Cette période dure de quelques jours à quelques mois, selon les individus. - Dissémination aigue du virus dans les ganglions lymphatiques et tissus lymphoïde
• Lorsque le virus s’est assez répliqué, ceci permet la dissémination aux ganglions lymphatiques qui drainent le site infectieux de départ et aux autres compartiments lymphoïdes (comme le GALT)
• GALT (gut-associated lymphoid tissue) : Lieu où se trouve plusieurs lymphocytes T CD4+, surtout des cellules mémoires, qui sont infectés et détruits par le virus (par effet direct ou apoptose associée à l’activation). Il s’agit d’une cible majeure du VIH.
- Le virus se dissémine dans les tissus lymphoïdes - Explosion de la charge virale.
• La virémie explosive et la dissémination rapide du virus peut être associée au Syndrome rétroviral aigu
• (50% des primo-infections) → Sx similaires à ceux d’une mononucléose/SAG.
o Provoque virémie (augmentation charge virale) et diminution CD4+
o À ce stade, l’infection est bien établie et irréversible.
Quel est le mécanisme qui permet au VIH d’échapper au LT CD8?
- Réplication virale rapide & continue qui augmente les chances de mutations, dont certain permet le virus d’échapper les LT CD8+. Ces mutantes virales sont critiques à la propagation et à la progression du VIH.
- La forte réponse initiale des lymphocytes T CD8+ à l’infection devient éventuellement dysfonctionnelle en raison de l’épuisement de ces lymphocytes T CD8+.
- Diminution de l’expression de CMH1 à la surface des cellules infectées =» incapacité de neutralisation par LT CD8+.
Quel est le mécanisme qui permet au VIH d’échapper au LB (anticorps)
Réplication virale permet la mutation
1) Production d’anticorps neutralisant gp120 =» virus est capable de muter et d’échapper aux effets des anticorps
2) Glycolisation de gp120 : évasion détection immunitaire
3) De plus, ce taux de mutation et cette réplication rapide rend les anticorps incapables de contenir les quasi-espèces (une population de virions d’une même espèce, mais hétérogène et changeant, au sein d’un même organisme hôte.) . L’infection a donc le temps de s’installer solidement avant que les premiers anticorps efficaces ne soient créés.
• La virémie constante finit par causer un épuisement des lymphocytes B.
Quel est le mécanisme qui permet au VIH d’échapper au CD4?
- Les principaux attaqués dans l’infection (qui sont essentiels pour médier la réponse des 2 autres types de cellules ci-dessus). Le VIH a une affinité pour les lymphocytes T CD4+ activés.
- 40-70% des lymphocytes T CD4+ mémoires sont éliminés après l’infection aiguë
Comment évolue le VIH dans la phase aigue?
Elle correspond à l’infection des cellules mémoires LT4 (exprimant CCR5) dans les muqueuses des tissus lymphoïdes et à la mort de la plupart des cellules infectées → explosion de la virémie
- Le virus entre souvent dans le corps via les cellules épithéliales (a/n de la lamina propria).
- De là, le virus rencontre les cellules dendritiques (majoritairement, mais aussi les autres types cellulaires) qui le captent et l’amènent vers les ganglions locaux
o Dans les ganglions, tous les types de cellules immunitaires vivent et exprime le CCR5 , ce qui permet de toutes les infecter
o Donc, en parallèle, il y a infection des ganglions locaux ET des tissus lymphoïdes (par exemple, a/n intestinal)
o Provoque virémie (augmentation charge virale) et diminution CD4+
o Le système immunitaire contre-attaque ensuite et contrôle l’infection (via lymphocytes CD8) augmentation du taux de virus présent dans le sang diminue en 12 semaines, mais demeure détectable.
Donne lieu aux premiers symptômes : syndrome rétroviral aigu
o Elle peut être asymptomatique. Mais certains patients (50-70%) présentent des symptômes après 3-6 semaines après l’infection primaire
o Les symptômes sont ceux similaires à la mononucléose
Comment le VIH évolue dans la phase de latence? (infection chronique)
Après l’infection, le virus réussit à échapper à une clairance immunitaire complète. Une infection chronique s’installe et se développe à différents degrés de réplication du virus chez le patient non-traité. Ce phénomène dure environ 10 ans (médiane) avant que l’état du patient devienne cliniquement problématique chez le patient non-traité.
Dans cette phase chronique de la maladie, les ganglions lymphatiques et la rate deviennent des sites continus de réplication du VIH et de destruction de cellules T. Le rythme de progression de la maladie est directement corrélé au taux d’ARN viral, ce qui veut dire qu’un patient ayant un taux élevé d’ARN viral va progresser plus rapidement que ceux avec des taux faibles. La baisse moyenne du nombre de cellules T CD4 est d’environ 50/µl par an.
Il y a peu ou pas de manifestations cliniques (asymptomatique), excepté pour certaines infections opportunistes mineures : vaginal candidiasis, herpes zoster.
Comment le VIH évolue rendu au SIDA?
- Chez les patients non-traités ou pour qui les traitements n’ont pas pu contrôler la charge virale, le nombre de lymphocytes T CD4+ chute à un niveau critique : moins de 200 cellules/µL. Se produit après plusieurs années.
- SIDA : Individu de plus de 5 ans infecté par le VIH et ayant moins de 200 lymphocytes T CD4+/µL ou individu ayant développé une infection opportuniste.
- Ces patients sont très susceptibles de contracter une infection opportuniste ou de développer une néoplasie qui mène à leur mort.
- Ces patients peuvent manifester des symptômes caractéristiques du SIDA ou, plus rarement, développer des infections opportunistes sans aucun signe précurseur
Définit la primo-infection et quels sont les marqueurs qui la caractérise?
Infection primaire au VIH qui se produit lors de l’établissement de la virémie primaire. À ce moment, il n’est pas toujours possible de détecter la présence du virus dans le plasma du patient.
o Présence d’antigènes, pas d’anticorps
o CD4+ diminuent, ARN viral augmente
Définit la période fenêtre et quels sont les marqueurs qui la caractérise?
Période (allant de quelques jours à quelques mois) entre le moment de l’infection et la détection possible du virus dans le plasma (période durant laquelle le virus ne peut être détecté par les tests).
o Présence d’antigènes, pas d’anticorps
o Taux de CD4+ plus normal, ARN viral diminue à cause de l’activité du système immunitaire
Décrit la latence clinique du VIH et les marqueurs qui la caractérise
Période suivant la primo-infection durant laquelle la virémie augmente et les lymphocytes T CD4+ diminuent (cela peut se faire de manière graduelle ou par pics). Habituellement, ce processus est asymptomatique pour le patient. On appelle cela la latence clinique. (Latence au niveau de symptômes, mais pas au niveau microbiologique)
o Présence d’antigènes et d’anticorps
o CD4+ diminuent, ARN viral augmente
Décrit la phase du SIDA et les marqueurs qui la caractérise
Terme décrivant les individus âgés de plus de 5 ans infectés par le VIH et qui ont un compte de lymphocytes T CD4+ inférieur à 200 cellules/µL de plasma, ou les individus qui ont développé une infection opportuniste.
• Autrement dit : Le diagnostic de SIDA est fait chez les individus âgés de 6 ans et plus infectés par le VIH et ayant un compte de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules/µL, ainsi que chez toute personne souffrant du VIH qui développe une maladie associée au VIH considérée comme étant un indicatif d’une atteinte immunitaire cellulaire sévère.
o Présence d’antigènes et d’anticorps
o Taux de CD4+ diminué, ARN viral augmenté
Quels sont les symptômes évocateurs d’une infection par le VIH dans la phase aigue?
Symptômes généraux
- Céphalée - Douleur rétro-orbitale
- Arthralgie - Myalgie
- Léthargie - Malaise
Symptômes immunologiques
- Fièvre,
- Pharyngite
- Lymphadénopathie
Symptômes gastro-intestinaux
- Nausée , Vomissement ,
- Diarrhée,
- Anorexie, perte de poids
Symptômes neurologiques
- Méningite
- Encéphalite
- Neuropathie périphérique
- Myélopathie
Symptômes dermatologiques
Rash maculo-papulaire érythémateux
Ulcérations muco-cutanées
Qu’est qu’une infection opportuniste?
• Il s’agit d’une infection qui se développe lorsque la défense est affaiblie, mais qui ne se développerait pas en temps normal.
Nomme les infections opportuniste causé par des virus
o Cytomégalovirus (CMV) o Rétinite à cytomégalovirus o Virus de Herpes simplex o Infections virales prolongées et sévères (HBV, HVS, cytomégalovirus, etc.) o Hépatite B et C
Nomme les infections opportunistes causé par des bactéries
- Mycobacterium avium complex
- M.Tuberculosis
- Pneumonie bactérienne réccurente
Nomme les infections opportunistes causé par des champignons
o Candiose de l’œsophage des bronches, de la trachée, des poumons
o Pneumonie à Pneumocystis jirovecii
Quels sont les cancers causés par le SIDA?
- Sarcome de Kaposi (atteinte des parois endothéliales et des vaisseaux lymphatiques)
- Lymphome de Burkitt
- Lymphome immunoblastique
- Lymphome primaire du cerveau
- Cancer cervical, invasif
Quels sont les 4 principes de traitements du VIH?
- Commencer le traitement antirétroviral le plus rapidement possible
- Utiliser 3 antirétroviraux différents
- Minimum de 2 agents actifs, mais idéalement 3 agents actifs
- Toujours : 1 inhibiteur de l’intégrase + 1 (ou 2) inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse - L’objectif est de garder une charge virale indétectable soutenue : l’objectif de CD4+ élevé est secondaire
- La prise d’antirétroviraux = pour la vie
Pourquoi, est-ce qu’on donne une combinaison de 3 médicaments?
Le taux de reproduction rapide et la fréquence de mutation conférant la résistance rendent nécessaire le recours à plusieurs médicaments en même temps.
Donc plusieurs Rx en même temps = plus dur pour le virus d’acquérir de la résistance
Vrai ou Faux, les médicaments actuellement sur le marché pour le VIH permettent d’éradiquer l’infection et d’empêcher toute réplication du virus
FAUX
Les antirétroviraux actuellement sur le marché n’éradiquent pas l’infection par le VIH et ils n’empêchent pas toute réplication du virus. Ainsi, une réplication virale de faible niveau peut subsister même si la charge virale plasmatique est inférieure au seuil de détection des tests.
Quel est l’effet de la suppression de la réplication virale et une charge virale indétectable?
Ils ont comme effet de
1) diminuer le risque de résistance du virus,
2) d’améliorer la fonction immunitaire
3) de retarder la progression de la maladie
Est-ce qu’un traitement est débuté dès le diagnostic du VIH?
Non, mais idéalement, on débute le traitement chez tous , dès le diagnostic pour freiner la progression de la maladie
Décrire les raisons pour laquelle on ne débute pas un traitement antiviral directement chez les patient VIH
- Les traitements antirétroviraux ne permettent ni l’éradication, ni la guérison du VIH : il est important de comprendre cela avant de débuter un traitement
- Un traitement débuté dès le diagnostic chez les patients atteints du VIH peut être imprudent :
- La balance risques vs bénéfices doit être évaluée
- Le patient doit être disposé, lorsqu’il débute des antirétroviraux, à les prendre pour le reste de sa vie et doit comprendre l’importance de l’observance au traitement prescrit
