1
Q
Hur ser fördelningen av blod ut i kroppen?
A
2
Q
Förklara tvärsnittsytans förhållande i kärlen till flödeshastighet
A
3
Q
Till vilka organ omfördelas blodet framför allt vi maxträning och med hur mkt ökar det?
A
(TENTA)
X6 till hjärta
X25 till skelettmuskler
4
Q
Hur är ett kärl uppbyggt?
Vilket undantag finns från denna grövre uppbyggnad?
A
Uppbyggnad från lumen
- Tunica intima – Endotelet, subendotelialt lager och innanliggande lamina elastica interna (mkt tunn i ven) som är nätlika elastiska fibrer som tillåter diffusion.
- Tunica media – Glattmuskulatur, kollagen och elastin i olika förhållanden hos olika kärl. Lamina elastica externa (syns ej histologiskt och viss litteratur säger vener saknar denna)
- Tunica externa: Ytterst och består ytterst av kollagen som ankrar det mot andra vävnader och innehåller vasa vasorum (kärl i kärlväggen, främst hos stora kärl ex aorta och vena cava) och nervus vasorum (nerver i kärlväggen)
- Kapillärer består endast av endotelceller med basalmembran
5
Q
Hur kommunicerar endotelet om förändringar av tryck/flöde?
A
- Glycokalyx och cytoskelett kommunicerar förändringar i flödet/tryck till cellkärnan och omgivande celler
6
Q
Hur hanterar aorta och andra stora kärl det ökade flödet?
Vad händer med ökad ålder relaterat till detta fenomen?
A
- Aorta, arteria subclavia och karotisartärer m fl innehåller mkt elastin vilket ger god compliance och kärlet kan agera reservoar för blodet och ge jämnare flöde när elasticiteten recoilar tillbaka (Windkesseleffekten)
- Med åldern sker en skiftning där stelheten ökar pga. att kollageninnehållet ökar och elastinet minskar
7
Q
Varför har vener god compliance initialt?
A
- Vener har vid lågt tryck god anpassning eftersom röret går från nästan platt till runt men låg compliance vid högre tryck
8
Q
Varför är prekapillära resistanskärl ständigt delvis kontraherade?
A
- Har mer glattmuskulatur i tunica media (minskar vid arteriolerna) och kan därför anpassa diametern via vasodilatation/vasokonstriktion.
- Vaskulär ton: Kärlen är delvis kontraherade hela tiden för att kunna dilatera. Detta beror till viss del av ett lågt kontinuerligt sympatikuspåslag och dels myogenrespons (dilatation vid lågt blodtryck och konstriktion vid högt blodtryck) för att hålla ett jämnt blodflöde
9
Q
Vad är formeln för shear stress?
A
10
Q
Vad ger NO och vad är dess effekt?
Vad mår cellen bra av?
Hur snabbt verkar NO?
A
- Tunica intima (där glycokalyx finns) utsätts för skjuvstress (även Ach och trombin) vilket stimulerar receptor vilket triggar Ca2+ insläpp som binder till CaM (calmodulin) som stimulerar enzymet NOS-3 (eNOS)) med kofaktor BH4 till syntes arginin + NADPH à NO + citrulin + NADP+
- Diffunderar över membranet till glatt muskelcell och aktiverar guanylylcyklas à cGMP à som genom olika mekanismer ger relaxation
- Inhiberar Ca2+-insläpp till cell
- Hyperpolarisering genom öppnande av K+-kanaler
- Skjuvstress minskas till följd av ökad radie
- Mindre shear stress ökar risken för arteroskleros (logiskt)
- Måttlig till hög stress mår endotelceller bra av
- NO har kort halveringstid så verkar mest lokalt
- Ger en snabb respons
11
Q
Vad innebär myogen respons?
A
- Föra att hålla jämnt blodflöde (inte slösa med blodflöde där det är tillräckligt)
- Oberoende av neurala och endokrina mekanismer
- Viktiga särskilt för blodflödeskänsliga organ som hjärta, hjärna och njure
12
Q
Vad innebär metabolitinducerad vasodilatation?
A
- Sker vid ischemi/relativ syrebrist (sänkt pH, ökat CO2, mindre O2) minskar pO2 ger dilatation
- Syrebrist leder till utsläpp av metabola vasodilaterare som H+, CO2, adenosin och K+ vilket ger ökat flöde ut men också in förstås (O2)
- Tvärtom vid höjt pH, ökat O2 och sänkt CO2
- Har motsatt effekt i bronkioler
13
Q
Hur kan angiogenes uppstå till följd av ökad skjuvstress?
A
- VEGF (vascular endothelial growth factor) bildas genom skjuvstress.
- VEGF leder till angiogenes (kärlbildning) och stimulerar momentant eNOS som ökar kväveoxid-produktion och på sikt en tjockare kärlvägg genom att stimulera tunica media till proliferation
14
Q
Hur bildas och verkar bradykinin?
A
- bildas genom nedbrytning av kininogener katalyserat av kallikreiner
- Kallikreiner bildas genom att plasmin agerar på koaguleringsfaktor XII vars fragment har protelytiska egenskaper och konverterar prekallikrein till kallikrein
- Agerar genom att binda till B2-receptorer på endotelceller vilket frisätter NO och prostaglandiner med dilatation som följd (vaskulärt, tvärtom visceralt)
- Bryts ner av ACE (kininase II)
15
Q
Vilken effekt har ANG II och endothelin på kärl?
A
- Angiotensin II
- Agerar genom AT1A-receptorer och aktiverar fosfolipas C vilket senare leder till Ca2+-ökning och vasokonstriktion
- Endothelin
- Bildas av endotelceller och binder ET(A)-receptor i vaskulära kärl med slättmuskulatur vilket leder till konstriktion
16
Q
Beskriv mikrocirkulationen strukturmässigt
A
- Arteriol möter upp metarteriol varifrån kapillärer utgår och sedan möter anastomos upp thorough fare channel
- Metarteriol går också ihop med thoroug fare channel och bildar tillsammans den vaskulära shunten. Ett exempel på arteriär-venös anastomos
- Från metarteriol utgår också de tidigare nämnda prekapillära sfinktrarna
- Övervägande del är stängd (9/10), stor reservkapacitet
- Har beta-2-adrenerga-receptorer med dilaterande effekt (sympatikus)
- Övervägande del är stängd (9/10), stor reservkapacitet
- Thorough fare channal dräneras i post-kapillär venol
17
Q
Vilken typ av kapillärer har vi i musklerna och huden och vad är signifikativt för dem?
A
(TENTA)
Kontinuerliga kapillärer
- Har minst intercellulära klyftor mellan endotelcellerna
- Minst permeabla
- Mucopolysakarider överbryggar/tätar klyftorna och bildar tight/GAP-junctions
- Lipidlösliga substanser som O2 och CO2 diffunderar med lätthet
- Vattenlösliga substanser transporteras genom microporer (kontrollerad transport)
Finns i muskler, hud, lungor, CNS, fett och bindväv
18
Q
Hur sker kapillärutbytet?
A
- Fettlösliga ämnen och gaser diffunderar fritt mellan kapillär och celler
- Utbytet kan ske paracellulärt genom fenestreringar eller intercellulära klyftor, samt med transcytos som kan ske genom pinocytos (slumpmässigt) eller genom receptormedierad endocytos.
- Pga tryckskillnader kommer en förflyttning av vätska att ske, först nettofiltration till interstitiet och sedan en netto-återabsorption i slutet av mikrocirkulationen. 85 % av vätskan återupptas medan resterande tas upp av lymfkärl
- Den hydrostatiska kraften är större än den osmotiska kraften i början av kapillären men mot slutet skiftas detta förhållande varför återabsorptionen blir möjlig
- Detta sammanfattas i Starlinghypotesen (jämvikten)
19
Q
Vad innebär Starlinghypotesen?
A
- FV = volym/sekund (ex mm/s)
- CFC = kapillär filtrationskoefficient= arean av de öppna kapillärerna och genomsläpplighet (permeabilitet) för vatten
- Pc= kapillärt hydrostatiskt tryck (ut)
- Pif= interstitellt tryck (in mot kapillär)
- Pipl= osmotisk kraft som vill dra in vätska i kapillär
- Piif= osmotisk kraft som vill dra ur vätska från kapillären
20
Q
Hur kan Starling-hypotesens resultat förskjutas?
Varför är detta viktigt?
A
- Sker genom vasodilatation hos artärer/arterioler vilket då ger ökat kapillärtryck och därmed ökad filtration (blått streck)
- Sker genom vasokonstriktion hos artärer/arterioler vilket då ger sänkt kapillärtryck och absorption av extracellulär vätska till blodbanan
- Sker reflexmässigt – skydd mot blödning
- Intern vätskereservoar
21
Q
Vad gör pericyterna?
A
- Pericyterna är en sorts bindvävsceller med kontraktila egenskaper. De ligger på utsidan av tunna blodkärl och kapillärer mellan basalmembranet och endotelcellerna.
- På grund av sin sammandragande förmåga anses pericyterna vara av betydelse för hur den lokala blodgenomströmningen kan dirigeras i en vävnad
- Kommunicerar med endotelceller via GAP-junctions och reglerar proliferation, ev styrd från hjärnan
- Kan också fagocytera exogena proteiner
22
Q
Vad bildar kusparna i venerna och vilken del av venen är tjockast?
A
Tunica intima är veckat och bildas kuspar/klaffar som förhindrar bakåtflöde
Tunica externa är det tjockaste lagret med kollagen och elastin
23
Q
Nämn fyra saker som det venösa återflödet beror av
A
- Venöst återflöde beror av fyra faktorer
- Muskelpumpen – vid rörelse spänns och slappnar muskler av omväxlande vilket leder till att blodet kramas upp
- Klaffar som hindrar bakåtflöde (enkelriktar flödet)
- Respiratoriska pumpen som under inandning minskar trycket i thorax för blodet mot hjärtat
- Även höger kammares fyllnad ”suger” blodet tillbaka
24
Q
Vad är signifikant för sinusoidala kapillärer?
Var finns de?
A
(TENTA)
- Har STORA klyftor mellan endotelcellerna
- Plasma med röda blodkroppar och proteiner (t ex albumin) kan ”läcka” ut mellan dessa
- Är de mest permeabla kapillärerna (läcker mest)
- Dåligt utvecklat basalmembran
- Finns i röd benmärg, mjälte och lever
25
Vad är signifikant för fenestrerade kapillärer?
(**TENTA**)
* Mediumstora intercellulära klyftor
* Har större porer i endotelcellerna – fenestrationsporer, gör att lite större beståndsdelar (större proteiner, plasma och elektrolyter) kan lämna kärlet. EJ blodkroppar
* Också förmåga till penocytos
* Finns i **njurar** och **tarm**
26
Hur aktiverar Ca2+ en kontrakton i slätt muskulatur?
* Ca2+ aktiverar inte troponin C som i skelettmuskler utan **calmodulin** vilket sedan leder till kontraktion
27
**Nämn tre viktiga sätt som något kan transporteras över membranet och hur en av dem kan moduleras**
28
**Hur kan endotelcellen styra storleken på paracellulära kanaler**
* Endotelcellen kan styra **A** genom **aktin och myosin** vilket innebär att de har en liten kontraktionsförmåga och de paracellulära utrymmena blir större (vita blodkroppar kan ta sig ut vid inflammation t ex)
29
**Hur går erytropoesen till och hur lång tid tar den?**
* Sker i **röd benmärg** i kluster kring makrofager (serverar tillväxtfaktorer och fagocyterar kärna) och utgår från **hemocytoblaster** (multipotent hematopoetisk stamcell)
* Cellen har förmåga till asymmetrisk delning
* Påverkas av **cell-cell-interaktion** och **cytokiner** som IL-3, GM-CSF och SCF
* Differentieras till **myeloid progenitor** varifrån också **EPO (erytropoetin) kommer vara mkt viktig vid differentieringen till** BFU-E à CFU-E (proerytroblaster) och fram till den **basofila erytrocyten** där **järn** blir viktigt
* Makrofagerna lagrar järn i proteiner som bildar **hemosiderin** (polymer av ferritin)
* Hemoglobin kan ses i de **polykromatiska erytroblasterna** och tydligt vid **ortokromatiska erytroblaster**
* Kärnan fagocyteras av makrofagen innan
* Reticulocyten (nästan mogen, innehåller spår av organeller) släpper och diffentieras vidare till erytrocyter (båda dessa finns i plasma)
* Erytropoesen kräver också folat (B9) och **kobolamin (B12)** för proliferation och differentiering
* Därför är **Transkobolomanin** och **intrinsic factor** också viktig
**Sju dygn**
30
**Beskriv erytrocytens metabolism**
* Tar in glukos genom **GLUT-1** (**oberoende av insulin**), fasciliterad diffusion
* Helt beroende av **anaerob glykolys** (Embden-Meyerhof-vägen) och 10 % pentosfosfatshunt
* ATP behövs för att bibehålla den bikonkava ytan
* samt för transport av vatten och joner (ex genom Na/K-ATPas)
* **NADH för reduktion av methemoglobin** (**viktigt**), (Fe3+ à Fe2+), sker genom **methemoglobinreduktas**
* Syntetiserar också 2,3-bisfosfoglycerat som är viktigt vid T-state genom **Rapoport-Lubering-shunt**
* Erhåller **NADPH** via pentos-fosfatshunt och kan då reducera glutation som skydd mot oxidativ stress
31
Beskriv blodplättens utseende, uppbyggnad och vad det funktionellt bär med sig
* Bikonkav för ytans skull (förstorande), vilket ökar diffusionsarean och minskar avståndet för diffusion inom cellen
* **Spektrin,** är ett protein som ingår i cytoskelettet och bidrar till utseendet (**FALL**)
* **Elastisk för att ta sig igenom de minsta kärlen** men också **optimalt upptag av syre**
* Tätt nätverk av muskelproteiner i membranet
* Band3 (antiport) (medierar transporten av HCO3- och CL,-), ankyrinkomplex och actin-förankringskomplex
* Spektrinhelix, finns också polysackaridkedjor, de tre innehåller Band 3
32
När syntetiseras EPO och vilken vilken effekt har det?
* Epo tillverkas i njurens (lite lever) peritubulära celler. Dessa innehåller ett **hem-innehållande protein** som **mäter cellernas syrgasbehov** och ökar uttrycket av Epo och dess frisättning till blodbanan vid ökat syrgasbehov och anemi
* Hypoxi leder till transkription av **HIF-2-alfa** vilken i sin tur stimulerar till ökad transkription av EPO
* EPO är **huvudsaklig regulator** av erytropoesen (finstämd historia)
* EPO transporteras via blodbanan till benmärg och aktiverar JAK(2)/STAT(5)-vägen vilka för signalen vidare i cellen och verkar **genregulativt i erytroblaster**
* Genreglerar också anti-apoptotiska element för erytrocyten så de lever längre (**FALL**)
33
**Hur tar vi upp järn?**
* 1-2 mg järn per dag upptag/utgång, förråd i levern 1000mg
* Fe3+ reduceras genom ett **ferric reduktas** (DcytB) i duodenum till Fe2+ (HCl underlättar att Fe hålls i tvåvärd form)
* Tas upp i **duodenum** via (**DMT1**), tar med både H+ och Fe2+
* I enterocytens cytoplasma binder Fe2+ till **mobilferrin** som släpper av Fe2+ basolateralt, o går via **ferroportin** till plasma
* oxideras till Fe3+ av **ferroxidas hephaestin** (transmembrant protein i enterocyten)
* och binder till **transferrin** i blod som sedan kan lämpa av överallt i kroppen men framför allt lever (lägre affinitet vid **lågt pH**), binder 2 Fe3+
* Transferrin syntetiseras i lever, kallas utan Fe för APO-transferrin
* **Transferrinreceptor viktig för att kunna tillgodogöra sig järn**
* Där Fe3+ kan binda till **apoferritin** och bilda **ferritin**, den vanligaste förvaringsformen för järn
* L-kedja står för järninlagring
* H-kedja för ferroxidasaktivitet (Fe2+ (toxiskt) till Fe3+)
* Sjunker vid järnbrist och ökar vid inflammation
* Förvaras mkt i hepatocyterna
34
Hur regleras hanteras förändringar av järnhalt?
*Hepcidin*
* Hepcidin som syntetiseras i hepatocyt som prohormon (kodas av HAMP-gen) och spjälkas under inverkan av furin
* **hämmar DMT-1** och **_ferroportin_** och därmed återvinning och upptag av Fe
* **Dess syntes minskar vid ökat behov av järn och lågt PO2 och vice versa**
* Hämmas av **erytroferron** som utsöndras vid ökad erytrocytsyntes
* Ökar vid infektion/inflammation (den har antimikrobiell effekt)
*HIF-2-alfa*
* Vid hypoxi får **HIF-2-alfa** en enzymatisk stabilisering (bryts ner långsammare)
* Vilket ger en aktivering av hypoxiresponsiva element på m-RNA-nivå för DcytB (ferric reduktas) och DMT-1, dessa ökar, liksom EPO
* Balanseras av hydroxylaser som styr degradering, troligen vid njurar
*IRP*
* Aconitas har en öppen ficka vid mindre Fe och kallas då för **IRP** (iron-regulatory-protein) och kan då binda in till järnreglerande element vid ökat järnbehov
* stabilisera i 3´-änden vid **IRE** (iron regulatory elements) av mRNA för **transferrinreceptor (TfR)** och **DMT-1**
* Undertrycka IRE i 5´-änden vid mRNA för ferroportin (Fpn), Ferritin och HIF
* Finns IRP inte tillgängligt blir det tvärtom
* Har vi tillräckligt med järn så stänger proteinet och kan fungera i citronsyracykeln (då har järnsulfat (Fe-S) bundit in), regleras under ett ständigt samspel, finstämt 😊
35
**Hur sker hemsyntes?**
* **ALA-syntas i mitkondrie katalyserar reaktion där Glycin och succenyl-koA förenas och bildar 2 st delta-ALA (rate-limiting step)**
* Delta-ALA ombildas genom ALA-dehydrogenas och **utgår från mitokondrie** till att bilda 4 st porfobilinogen som bildar uroporfyrinogen som bildar koproporfyrinogen III och går **in i mitokondrie igen** och ombildas genom ett oxidas till protoporfyrinogen IX som ombildas till
* Protoporfyrin IX **som genom ferroketalas (2 H går bort och Fe2+ in) bildar HEME som kan utgå från mitokondrie** och binda till globin och bilda hemoglobin eller ingå i cytokrom P450 (sker isf i ER)
* Omogen erytrocyt (reticulocyt) är mättad vid 320-360 g/L varpå organeller kan börja utgå och den omogna erytrocyten kan släppa från makrofag
* Syntesen kräver också koppar, nickel, B6 och B12
36
**Hur länge lever erytrocyten och beskriv dess nedbrytning**
Lever 120 dygn
* Makrofager i benmärg, lymfknutor, lever och **mjälte** tar in och löser upp membran på erytrocyter som innan dess registrerats som skadade eller gamla, bryter ner dessa till heme, globin och kan återanvändas.
* Heme kan brytas ner i makrofagen genom
* **Hemeoxygenas** O2 + NADPH à Fe2+ + CO, H2O + NADP+ + **biliverdin** (grönt) à
* **Bilirubinreduktas** NADPH à NADP+ + **bilirubin** (brunt och hydrofob) à
* Blodbanan genom
* Bilirubin + albumin à bilirubin (gult) à
* Levern
* **UDP-glukunoryltransferas** och 2 glukuronsyra à **konjugerat bilirubin** (vattenlösligt) via gallvägar som galla till
* Tunntarm
* Där **glutaminsyra** spjälkas bort av **tarmbakterier** och bildar **urobilinogen** (färglös)
* Liten del av urobilinogen tas upp i enteropatiskt kretslopp och ombildas i lever till **urobilin** (gult) sekreras genom njure och ger urin dess gula färg
* Colon
* Merparten av urobilinogen går till colon där det bryts ner ytterligare av **tarmbakterier till stercobilinogen** som sen **oxiderar till stercobilin** (brunt), detta ämne färgar avföringen brun
* Järn tas om hand via transferrinreceptor, för hemsyntes eller transport eller lagras som ferritin
37
Vilka varianter av globin ingår i hemoglobin? Vilken organell syntetiserar dem och var?
* Finns många varianter där alfa- och beta-globin ingår som homologa dimerer i hemoglobin
* Syntetiseras av ribosomer i omogen erytrocyt
38
**Vilka är de fyra sätten att stoppa blödning?**
* **Vasokonstriktion**
* Sker bla genom tromboxan A2, serotonin och **endothelin**, frisätts från det skadade endotelet (förstärks av trombin) och triggar vasokonstriktion av slätt muskulatur
* Sker också myogen respons av slätt muskulatur samt nociceptorer som påverkas av inflammatoriska mediatorer vilka också påverkar slätt muskulatur
* Sker först, tänk att du skär dig i fingret, vitnad först sen blod
* **Ökat vävnadstryck**
* Minskar transmuralt tryck, kan vara viktigt då radien minskas med hälften vilket ger 16 ggr (r´4) mindre flöde
* **Blodplättsplugg (primär hemostas)**
* Adhesion
* Aktivering
* Aggregering
**Koagulering (sekundär hemostas)**
39
Vad är primär- och sekundär hemostas?
* **Blodplättsplugg (primär hemostas)**
* Adhesion
* Aktivering
* Aggregering
## Footnote
**Koagulering (sekundär hemostas)**
40
**Vad innehåller trombocyten, hur detekterar den skada i det större perspektivet och vilken laddning har den?**
* D.B= **dense body** (Ca2+, ADP, serotonin)
* G= **alfa granule** (PF4, **fibrinogen**, **vWf**, PDGF, trombospondin, P-selectin)
* Trängs ut av röda blodkroppar i det laminära flödet mot kärlväggen
* Viktigt för att de ska interagera med kärlväggen och detektera skador
* Därför mer blödningsbenägen vid mindre blod
* Negativ ytladdning (vid aktiveringen) blir viktig
* Knappt någon proteinsyntes då de saknar cellkärna
41
**Hur inhiberar endotelet trombocyterna vanligtvis?**
**Normal dämpning**
* Friskt endotel hämmar vanligtvis aktivering av trombocyten genom frisättning av NO (vasodilatation) och prostacyklin-2 (**prostaglandin)** vilket **hämmar frisättning av Ca2+**, håller trombocyten sovande (**FÖRELÄS**)
42
Vad menas med att faktor V har en dubbel roll?
43
Hur är blodvolymen kopplad till blödningsbenägenhet?
Trombocyten kommer inte tryckas ut mot kanten i lika stor mån och detektera och reagera på skador i kärlväggen
44
Hur går adhesionen till?
* **Willebrand factor** (vWF) binder till blottat kollagen vid skada
* vWF cirkulerar annars i blodet (också i alfa-granuler i blodplätten)
* Syntetiseras av endotel och megakaryocyter
* Frisättning från endotel vid hög shearstress, cytokiner och hypoxia
* **Blodplättens receptor Gp** **Ib/IX-V** som **efter rolling på P-selektiner** (släppts ut från endotelgranuler) **stannar och binder vWF (FÖRELÄS**, **VIKTIGT)**
* **Gp Ib/IX-V** är ett komplex av tre membranproteiner och kan också binda till Mac-1 på leukocyter (rekrytering av vita blodkroppar)
* I subendotelialt matrix finns också andra ligander (**kollagen**, fibronectin och laminin som kan binda till andra receptorer på blodplätten, dock inte lika viktiga (**FÖRELÄS**)
* Leder till att blodplättar fäster till varandra och subendoteliala strukturer (skada)
45
Hur aktiveras trombocyten?
Vad gör aktiveringen?
* Bindningen (till vWF, även till kollagen) leder till intracellulär signalkaskad med G-proteinkopplat protein som aktiverar fosfolipas C med **ökning av** **Ca2+ intracellulärt som ger shape change, sekretion och aktivering av receptor för fibrinogen** **Gp IIb/IIIa (FÖRELÄS, VIKTIGT)**
* Epinefrin aktiverar också genom alfa-2-adrenerga-R (inhibering G-protein à AC och cAMP) varför stress ökar risken för infarkt t ex
* **ADP** (mest sekundär aktivator) binder till P2Y1 G-proteinkopplad och till **P2Y12** (inaktiverar G-protein à AC och cAMP) (**FÖRELÄS**)
* Trombin binder till **PAR-1** (snabb och kortlivad) och **PAR-4** (långsam och långlivad) (aktiverar G-protein à FLC à Ca2+)
* Trombin klyver dessa receptorer vid inbindning vilket ger ny END-terminal, innebär att de är engångsreceptorer
* **Syntetiserar och frisätter** också **tromboxan A2** som också verkar aktiverande (ATP starkare) (**FÖRELÄS**)
* Aktiveringen ger frisättning av dense bodies som innehåller ATP, **ADP** och Ca2+
* Frisätter också alfa-granuler som innehåller vWF, faktor V och fibrinogen
* Cytoskeletal- och **morfologisk förändring** där blodplätten sträcker ut först ett brett lamellpodium och sedan fingerlika filopodia
* **Gp IIb/IIIa** aktiveras och kan nu binda fibrinogen (**VIKTIGT**)Aktiveringen gör att sortering av **fosfatidylseriner** tappas vilket ger negativ laddning på utsidan vilket gör att **aktiverande koagulationsfaktorer** lättare binder in
46
Hur sker aggregering?
* **Gp IIb/IIIa** aktiveras vid trombocytens aktivering och kan nu binda fibrinogen
* **Fibrinogen** (finns alltid i blodet) bildar **bryggor** mellan blodplättarna vilket ger en **plugg**
47
Hur startar koaguleringen (helikopterperspektiv)? Varför är det egentligen en rätt grov förenkling?
* Sker genom två startvägar som förenas i en gemensam väg
* **Extrinsic pathway** och **intrinic pathway**
* Flera av faktorerna i extrinsic och intrinsic interagerar med varandra varför de egentligen kan sägas utgöra ett nätverk
48
Beskriv extrinsic pathway
* **Faktor III** (vävnadsfaktor (**TF**)), receptor, exponeras vid vävnadsskada där faktor **VIIa** kan binda in och
* **VIIa finns redan aktiverad i blodet**
* **Tillsammans med** **Ca2+** bildas **trimolekylärt komplex** som klyver lite faktor X till **Xa (blir ganska lite Xa här, behövs mer via andra vägen) (FÖRELÄS**)
* Vilket innebär **liten mängd trombin och fibrin** denna väg
49
Hur sker intrinsic pathway och var sker den?
* Vid kontakt med negativt laddad yta (glas) eller aktiverad blodplätt omvandlas XII (Hageman factor) till **XIIa**, sker långsamt
* **XIIa** (tillsammans med HMWK (kofaktor)) **klyver faktor XI till XIa (FÖRELÄS)**
* **Denna väg behövs inte för hemostas vanligtvis men blir viktig när vi kopplar in apparatur i kroppen** (**FÖRELÄS**)
* **Mest Trombin** **och XIa klyver faktor XI till XIa** (**FÖRELÄS**)
* **XIa aktiverar IX (julfaktor) till proteaset IXa**
* Faktor **IXa** och två andra produkter av kaskaden längre ner – Xa och **trombin** klyver faktor VIII till faktor **VIIIa** (kofaktor i nästa reaktion)
* **IXa (aktivt enzym)**, **VIIIa** och **Ca2+** bildar **tenaskomplexet** som omvandlar faktor X till **Xa** (proteas) (**VIKTIGT**)
## Footnote
**Sker på trombocytens yta**
50
Vad sker i gemensam pathway och vart sker den?
* Faktor **Xa (aktiv), Va, Ca2+** bildar **protrombinas** vilken klyver **protrombin** till **trombin (FÖRELÄS)**
* **Trombin** **klyver faktor V till Va**
* **Trombin klyver mer protrombin till trombin**
**På trombocytens yta**
51
Vilken av de två pathways ger mest trombin och fibrin?
52
Vad gör trombin?
* Trombin katalyserar **protelysen av fibrinogen till fibrin-monomerer** genom att klyva av två snuttar vilket gör det klistrigt och bildar polymerer
* ![]()Denna mer gelformade plugg stoppar förlusten av blod (armering)
* Trombin aktiverar **faktor XIII till XIIIa** som i sin tur deltar i formandet av **stabilt fibrin (tvärbindningar)** från fibrinpolymerer (**VIKTIGT**)
* Vid koagulationsstället finns mycket aktivt trombin som aktiverar **proTAFI** blir **TAFI**
* **TAFI hämmar fibrinolysen** genom att ta bort serin från fibrinet vid skadestället så att proppen kvarstår
53
Hur sker fibrinolys?
* Endotela celler exkrerar tissue plasminogen aktivator (**t-PA**) som aktiverar **plasminogen** (från lever) till **plasmin**
* ![]()Plasmin inte så specifikt, bryter ner även fibrinogen, därför viktigt att t-PA hämmas av **PAI**
* **Fibrin** accelererar aktiveringen av plasmin vilket sker på ytan av fibrin så vi slipper oönskad plasminaktivitet (**FÖRELÄS**)
* Plasmin bryter ner både fibrinogen och fibrin genom att fem kringlor (hjälper till att hitta) binder till **lysin-residues** på fibrin och hydroliserar
54
Hur läker såret ihop?
* Så fibrinet har fångat in vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar i det stabila fibrinet
* Blodplättarna kommer genom **myosin och aktin-interaktion** krympa blodkoaglet och serum lämnar, för också kanterna på endotelet närmre varandra
*Läkning*
* PDGF (platetet derived growth factor) stimulerar mitos av skadad vävnad, ger reparation av kollagen och slätt muskulatur
* VEGF stimulerar till lagning och nybildning av kapillärer
55
Vad inhiberar fibrinolys av fibrinogen (när vi inte har skada)?
* PAI-I inhiberar t-PA (som annars aktiverar **plasminogen** till **plasmin)**
* **Alfa-2-antiplasmin (lever) inhiberar plasmin** (**FÖRELÄS**), så denna inte orsakar skada på annat håll genom nedbrytning
56
Vad kan mätas i plasma för att se graden av fibrinolys?
* Ger nedbrytningsprodukter
* **D-dimer** kan mätas i plasma
57
Varför är K-vitamin viktigt?
Vad kan kroppen göra med oxiderat vitamin K?
**Vitamin K-cykeln**
* De K-vitaminberoende koagulationfaktorerna har en postribosomal modifiering, en extra karboxylgrupp sätts på glutaminsyra (**gammakarboxylering**), gamma-karboxyglutaminsyra, som ger två negativa laddningar som matchar Ca2+ två positiva och möjliggör en elektrostatisk interaktion med den negativt laddade ytan på aktiverade trombocyter. Dessutom ändras den tredimensionella konformationen så att en hydrofob yta exponeras som kan interagera med fetterna i trombocytmembranet
* **Kom ihåg lärares handske där hydrofob del blottas och kan sjunka ner i trombocyt**
* **Reaktionen kräver vitamin K** (**VIKTIGT**, **FÖRELÄS**)
* Vitamin K oxideras i reaktionen men kan reduceras genom **vitamin K epoxidreduktas**
* Notera särskilt Protrombin, Protein C, Protein S och faktor X
58
Vilka blodkroppar finns i blodet?
* Erytrocyter, blodplättar, eosinfoila-, basofila och neutrofila granulocyter, lymfocyter och monocyter
59
Vilka blodkroppar finns i benmärg?
* HSC, progenitorer med flera
60
Vilka blodkroppar finns i lymfa?
Lymfocyter
61
Var bildas blodkroppar hos vuxen?
* Hos vuxna bildas i röd benmärg i ryggradskotor, pelvis (40 %), ryggradskotor, kranium/käke (13 %), revben (28 %) och långa ben
62
Vilka stam- och progenitorblosceller ger upphov till vilka fullt utvecklade blodceller?
* De hematopoetiska stamcellerna **HSC** delas var 60nde dag och förblir därför oftast i G0fas.
* Multipotent – ger upphov till alla celler i benmärg
* Asymmetrisk delning – kan bilda nya stamceller
* **HSC** finns som **LT** (long-term) som genererar identiska dotterceller och ger
* **ST-HSC** som ger upphov till progenitorer
* HSC förser kroppen livslångt med celler och förblir ett konstant antal
* MPP – **multipotent progenitor**
* Kan inte förnya sig själv men ger upphov till alla andra celler i nedåtled
* CMP – **common myeloid progenitor** ger upphov till de myeloida cellerna
* granulocyt/makrofagprogenitor/megakaryocyt (ger också monocyten)
* Megakaryocyten: Är myeloid och ger upphov till trombocyter/blodplättar Genomgår endomitos, dvs DNA-replikation utan celldelning vilket ger en polypoid cell (har flera uppsättningar kromosomer).
* Megakaryocyten fragmenteras till över 1000 trombocyter som når blodbanan (10 dagars livslängd)
* CLP – **common lymphoid progenitor** ger upphov till de lymfoida cellerna
* Från progenitorerna bildas olika koloniformade celler i benmärg där cytokinerna blir viktiga
* Specialfall **LMPP** ger upphov till både lymfocyter, monocyter och granulocyter
63
Var finns monocyten?
Finns en kort tid i blodet då den migrerar från benmärg genom blodet men kan leva i månader/år i vävnader som makrofager
64
Var bildas lymfocyter och var mognar T-lymfocyten?
* Lymfocyter bildas i benmärg (**primära lymfoida organ**)
* Sista mognadssteget sker i thymus för T-cellen, finns sedan i **sekundära lymfoida organ** (**mjälte**, **lymfknuta, tonsiller**)
* De finns också i blod
65
på vilket sätt är cytokiner viktiga för hematopoesen?
* Viktiga för utmognad
* Cytokinerna har mest en **tillåtande roll** (**permissiv**) initialt på stamcellerna inte instruerande (**FÖRELÄS**)
* Det är först hos progenitorerna som cytokinerna är avgörande för utslaget
* Som permissiv stimulerar den främst för
* tillväxt (proliferation)
* Hindra apoptos
* verka för differentiering
66
Vad innebär det att ett cytokin är
Pleotropt?
Synergiskt?
Selektivt?
* **pleotropa** = en cytokin kan påverka flera olika celltyper och celler i olika stadier
* **Synergiska** = cytokiner behöver verka tillsammans för att få en stark effekt
* **Selektiva** = väljer vilken den cell den ska påverka
67
På vilket sätt är TPO (trombopoetin) viktigt? Och hur regleras den?
* TPO binder till **myeloid progenitor** och styr cellen att öka produktion av megakaryocyter vilken ger trombocyter, även IL-3 viktig
* Feedbackmekanism där trombocyter binder TPO och därmed minskar TPO som annars stimulerar till megakaryocyter (går åt bägge hållen)’
68
Vilka antikoagulantia agerar i kroppen?
* Antikoagulantia (från endotelceller) TFPI – inhiberar trimolekulärt komplex (Faktor- III (TF) och VIIa) och därmed Xa
* Protein S kofaktor
* Antitrombin – inhiberar både trombin och faktor Xa (+ en del andra)
* Heparin (proteoglycan på ytan av endotelceller) förstärker bindningen till antitrombin
* Trombomodulin (finns i frisk kärlvägg) – binder trombin och aktiverar Protein C till aktiverat protein C (APC) som inaktiverar Va och VIIIa (koaguleringen går sakta)
* Protein S kofaktor
* Även faktor V kan delta (också vara antikoagulant (VIKTIGT))
69
Vad kan öka cirkulerande t-PA?
Katekolaminer (stress), bukfetma (behövs därför inte ta prov på t-PA) ökar cirkulerande t-PA (FÖRELÄS)
K2 CREN
flashcards
Decks in class (10)
# Cards
