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Chapitre 3 Flashcards

(63 cards)

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1
Q

Combien de temps pour sortir un mx dur marché:

A

20 ans

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Q

Du latin, médicamentum veut dire:

A

qui guérit

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3
Q

Définition du mx ajd:

A

-prévient: vaccins
-guérit: antibiotiques
-améliore le prognostique: diabète, asthme, VIH
-corrige un facteur de risque: hypertension, hypercholestérolémie
-modifie une fonction: contraception
-permet un diagnostique: produit de la contraste

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4
Q

composition d’un mx

A

-une ou plusieurs substances actives (souvent désigné dans le langage courant, souvent ingrédient mineur)
-un ou plusieurs excipient (ingrédients majeurs/diluant), (peut être responsable de a couleur, forme, stabilit. du mx)

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5
Q

Pourquoi retrouve-t-on l’ingrédient actif en petite qté?

A

Pour avoir efficacité maximale avce qté minimale (grande conc).. puisque le corps reconnait habituellement plsu les grand substance exogène et s’en défend

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6
Q

Quelles sont les différentes sortes de cible thérapeutiques sur lesquelles les substances actives agit:

A

-enzymes
-récepteurs (cible la plus courante)
-canaux ioniques
-ADN
-Autres ….

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7
Q

Quels sont les modes d’action de la SA sur ces cibles:

A

-agonistes (pour récepteurs)
-antagonistes (pour récepteurs)
-inhibiteur (enzyme)
-modulateur allostérique
-etc.

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8
Q

Qu’est-ce qu’un récepteur:

A

protéine de la membrane cellulaire ou du cytoplasme ou du noyau cellulaire qui se lie spécifiquement à un ligand (NT, hormone, chimiokine, autres), pour induire une réponse cellulaire

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9
Q

Quels sont les types de récepteurs:

A

Récepteur lié à une enzyme
Récepteur lié à un canal ionique
Récepteur lié à une protéine G

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10
Q

Qu’est-ce qu’un agoniste:

A

Molécule qui se lie à un récepteur d’une cellule et qui stimule une réponse de cette cellule
-habituellement, mime l’action d’une substance endogène naturelle
-induise souvent un changement de conformation dans un récepteur, ce qui lui permet de déclencher un signal

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11
Q

Un agoniste peut être:

A

complet, partiel ou inverse

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12
Q

Ex d’agoniste

A

liaison de la capsaïcine au TRPV1

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13
Q

Ex d’agoniste complet

A

-isoproterenol (mime effet de l’adrénaline)
-morphine (mime l’effet des endorphines)

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14
Q

Ex d’agoniste partiel

A

buspirone (mime partiellement la sérotonine, anxiolytique)

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15
Q

Ex antagoniste

A

Naloxone (pour contrer les overdoses d’opiacés ou d’opioide comme l’héroine, la morphine et la fentanyl en arrêtant/diminuant l’effet de ces substances sur leurs cibles)

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16
Q

Qu’est-ce qu’un antagoniste:

A

molécule qui intéragit avec un récepteur membranaire et bloquant ou diminuant l’effet physiologique de ligand naturel (andogène)

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17
Q

Antagonist compétitif, c’est:

A

quand l’antagoniste agit dans le site actif ou le ligand naturel agit aussi (le médicament compétitione avec le ligand naturel)

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18
Q

Antagonist non compétitif, c’est:

A

antagoniste agit sur un autre site que celui du substrat naturel

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19
Q

Ex antagoniste non compétitif:

A

kétamine bloque le pore ionique du récepteur NMDA sans affecter la liaison du glutamate

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20
Q

Modulateurs allostériques c’est quoi:

A

molécules qui agissent sur un site allostérique d’un récepteur et qui peut soit augmenter, diminuer la réponse d’un récepteur à un ligand natural ou à un agoniste
-agissent non compétitivement

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21
Q

Inhibiteur compétitifs, cest quoi?

A

molécule se lient au site actif en compétititon avec le substrat naturel de l’enzyme

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22
Q

Les types d’inhibiteur compétitif:

A

non-covalent réversible
covalent irréversible (suicide)

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23
Q

Inhibiteur allostérique, c’est quoi:

A

molécule qui se lient loin du site actif mais empêchant l’enzyme d’accomplir sa tâche en modifiant la structure bioactive de l’enzyme

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24
Q

Ex d’inhibiteur covalent-irréversible

A

inhibiteur de la pompe à proton (IPP)
1-transformation du promx (Omeprazole) en un sulfénamide (forme active)
2- rxn avec enzyme (cible) qui génère une liaison covalente entre enzyme et substance active
3- désactivation de l’enzyme (arrêt de sécrétion de proton dans l’estomac, permanent)

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25
Pour devenir un bon mx (être approuvé et être optimiser), doit démontrer:
-regarder plusieurs des propriétés physicochimique -montrer l'activité sur la cible -avoir un profil physicochimique favorable -peu dispendieux à évaluer -faisable par méthode de haut débit (production à grande échelle faisable) seulement les composés au profil physicochimique favorable seront évalués en pharmacologie (essais à faible débits et plus dispendieux en ressources)
26
Quels sont les propriétés d'un bon mx:
1. Bioactif 2. Synthèse économiquement possible (peut être produit à grande échelle/ côté écono) 3. Stabilité chimique (résonance, aromaticité) 4. Peut atteindre sa cible (taille, polarité, solubilité, liaisons au protéines) 5. Forte affinité pour la cible (IC50 de l'ordre nanomolaire) 6. Haute sélectivité envers la cible (agit pas bcp sur autres cibles) 7. Interactions médicamenteuses limitées (bcp de mx cible commune est le CYP450, faire attention) 8. Indice thérapeutique large 9. Effet durable 10. Effet réversible
27
Biologiquement actif vs inertes
actif = produire une réponse inerte = ne pas produire de réponse
28
Une molécule est biologiquement active si:
-elle a des groupements fonctionnels complémentaires à ceux du site actif du récepteur, enzyme ou autre cible et qui peut interagir avec cette cible (complémentarité d'interaction) -elle a une forme (disposition spatiale des constituants) et une taille complémentaire à sa cible
29
V/F: parfois un énantiomère est biologiquement actif sur une cible mais l'autre ne l'est pas
V (stéréochimie = important)
30
Quels molécules sont généralement plus faciles à synthétiser :
les plus petites (aussi moins chères)
31
Plus la molécule est _, plus il est _ d'y apporter des modification à un endroit précis sans affecter un autre groupe fonctionnel
grande complexe
32
V/F: les chimistes utilisent des groupes protecteurs pour aider à modifier séléctivement une partie d'une molécule
V
33
Les protéines sont habituellement synthétisés comment?
À l'aide d'un système biologique (in vitro culture cellulaire) ex: gène d'une protéine intégrée dans une lignée cellulaire - proteines est surexprimée puis extraite du lysat cellulaire
34
V/F: La synthèse d'ADN/ARN nécessite une lignée cellulaire
F (peut être fait à l'aide d'un synthétiseur d'ADN/ARN)
35
Pourquoi est-ce que la stabilité chimique est important pour avoir un bon mx:
Pq le mx doit être assez stable pour être formulé sans se décomposer ou réagir avec son environnement -il doit pouvoir résister aux variations de pH du TGI si administré par voie orale (si pas capable résister à ces changement de pH, besoin enrobage entérique) -les protièines et les oligonucléotides doivent être stabilisés dans le bonne confromation pour avoir un activité biologique
36
Pour q'un mx oral atteigne sa cible, il doit pouvoir:
-se dissoudre dans des solutions physiologiques -traverser les membranes biologiques (diffusion ou transport actif) -atteindre la circulation en conc considérable malgré l'effet du premier passage dans le foie -être sous forme libre dans circulation (pas trop lié au protéines plasmatiques) -pénétrer la cellule cible ou se lier à sa surface
37
Que peut-on faire pour augmenter la stabilité d'u mx
ajouter des excipients (antioxydants, conservateurs)
38
Quel paramètres PK peuvent affecter l'atteinte de la cible:
la solubilité, la lipophilie, la charge, la surface polaire, la taille et la liaison aux protéines)
39
Quels sont les propiétés physiochimque qui influencent les propiété PK pour l'atteinte de la cible:
1. Solubilité: mesuré dans un tampon (idéalement: > 0.1 mg/mL) 2. Lipophilicité: Log P (idéalement: < 3). Une molécule qui est trop hydrophobe pourrait avoir une faible solubilité (et causer une faible absorption) ou être métabolisé trop vite. 3. Charges: Mesure du pKa, les chargent se calculent en fonction du pH (idéalement: acide faible, bas faible). Peut nuire au processus d'absorption et créer de la difficulté à atteindre des cibles intracellulaires. Mais peut aider à la formulation sous forme de sels qui favorise la vitesse de dissolution. 4. Aire de surface polair (ASP): aire de surface d'une molécule occupée par des atomes polaires (O,N et hydrogène attachés). Expimé en (A2). Mx avec ASP modéré (90-120 A) tendent àêtre équilibrés en terme d'hydrophilie pour la solubilité et lipophilie pour la perméabilité 5. Taille : proportionnel à la masse molaire (idéalement : <500 g/mol). Molécules trop grosses peuvent avoir diffcultés à atteindre des cibles intracellulaires 6. Liaison aux protéines : mesuré directement (idéalement: 80-90% lié, 10-20 % libre)
40
Liaison à l'albumine (protéine prévalente dans la circulation sanguine), bénéfice et nuisibilité:
composé chimique (souvent lipophile ) forment des liaisons avec albumine (Van der Waals, hydrophobe) bénéfique: protège les substance actives contre biotransformation et excrétion rapide nuisible: elle peut empêcher substance d'atteindre cible
41
Quel essais pour quantifier si un mx passe une membrane:
essai de perméabilité: essais CACO-2: cellules CACO-2 en monocouche polarisées avec des jonctions serrés (ressemble à barrière épithéliale intestinale), mesure perméabilité des composé à travers cette monocouche (évalue à la fois la diffucion et le transport à travers la monocoiche) essais PAMPA: pour mesure perméabilité passive des composé à travers une membrane lipidique synthétique. plus simple, plus rapide, moins couteux qu'utilisation de lignée de cellules (comme CACO-2). MAIS ne permet pas d'évaluer mécanisme de transport actif. Utile pour évaluer l'abosrption mais aussi perméabilité pour les cibles intracellulaire.
42
Règle de Lipinski ou règle de 5:
paradigme (modèle) obtenu en calculant certains paramètres de substances actives oralement biodisponible sur le marché afin de prédire l'absroption de tête en série et comparer des tête en série entre elles. La majorité des substances actives biodisponible ont: 1. LogP < 5 2. Nombre atomes donneur de pont H < 5 3. Nb atomes accepteur pont H < q0 4. MM < 500 g/mol
43
Pour qu'un ingrédient actif soit validé in vitro ou in vivo: une molécule doit instiguer une réponse comment?
proportionnelle à la concentration (in vitro) ou à la dose (in vivo) utilisés. on utilise des essais pour vérifier l'affinité à la cible (cette réponse proportionnel et sa puissance)
44
Pour mesurer l'affinité à la cible in vitro:
regarder les courbes de liaisons et constante d'affinité
45
Pour mesurer l'inhibition ou l'efficacité in vitro:
regarder la courbe de concentration-réponse et concentration demi-inhibitrice ou demi-efficace
46
Pour mesurer l'efficacité in vivo:
validation dans un modèle de maladie (ex: souris)
47
Comment créer courbe dose-réponse:
1. choisir cible (enzyme, transporteur, facteur de transcription...) 2. Choisir modèle approprié pour cible (enzyme: mesure activité dans tampon physiologique et mesure le susbtrat et produit; transporteur: utiliser cellules vivante et déterminer qté substrat radiomarqué qui a été internalisée ou non; Facteur de transcription: utiliser un système de gène fluorescent de promoteur et voir la fluorescence produite) - toujours avoir méthode analytique pour mesurer réponse dans modèle (lecture colorimétrique, luminescence, fluorescence, augmentation de conc d'un produit qui peut être isolé par spectroscopie) 3. préparer dilution en série du mx 4.ajouter le mx à différentes conc dans le système modèle (peut être méthode à haut débit, ou en temps réel avec lecteur de plaques) 5. mesurer réponse 6. tracer courbe
48
Pour mesurer l'affinité du ligand à sa cible (courbe de liaison et constante d'affinité), on peut mesure sa constante d'affinité (Kd) dans un test de liaison concurrente. comment:
Fait essais biochimique de déplacement du ligand naturel, le point ou 50% du ligand est lié représent le Kd (microM, nM) (plus Kd est grand, moins l'affinité est forte)
49
Pour regarder une courbe de dose-réponse et conc demin-inhibitrice, après que les molécules soient testés à plusieurs conc, on doit:
-tracer une courbe d'activation ou inhibition (%) en fonction de log (molécule). -on détermine la conc de la molécule étudiée au point où l'activité à diminuer de moitié (50% d'inhibition, IC50) - le plus bas le IC, le plus puissant la molécule
50
On veut haute sélectivité pour:
cible spécifiquement un certain récepteur et générer une réponse sans effets hors cible qui pourrait mener à des effets secondaires/toxiques indésirables (sélectivité = ciblage au récepteur spécifique ou à la cellule ou tissu spécifique)
51
Sélectivité peut être obtenue en:
adaptant l'affinité d'une molécule à un récepteur spécifique (échelle nM) -puisque plusieurs cible peuvent avoir des poches de liaison similaire, essai de mesure de séléctivité doit être fait (avec une ou plusieurs molécule qu'on cherche à ne pas affacter)
52
Essai d'inhibition sont pour:
s'assurer que les nouveaux mx ne pas des inhibiteurs de CYP (pas interaction mx)
53
Essai inhibition:
mc modèle peuvent être mis en compétition avec le composé étudie. Si mx étudié est inhibiteur de CYP, diminuera métabolisme du mx modèle si inhibe CYP à base dose, pas bon mx... cible: > 30 microM
54
5 isoformes de CYP les plus utilisé:
CYP 3A4, CYP 2D6, CYP, 2C9, CYP 1A2, CYP 2C19
55
Pourquoi on veut grand indice thérapeutique:
minimise risque de surdosage Indice thérapeutique = doe léthale médiane/dose effective médiane
56
Pourquoi on veut effet durable:
pour que mx rempli fonction sans avoir à les doser fréquemment
57
Comment mx a effet durable:
-mx = résistant à la dégradation enzymatique et/ou clairance dans une certaine mesure (pour avoir temps de faire sa fonction) -modification chimiques (fonctions modifié) peuvent être apportés pour rendre mx (ex: plus résistant à dégradation, augmenter affinité de liaison au site cible, accroitre volume de distribution pour réduire clairance globale)
58
Prodrogue, role:
souvent améliorer biodisponibilité d'ingrédient actif. peu également modifier PK d'un ingrédient actif
59
La stabilité enzymatique peut être mesurée in vitro (pré-clinique), comment:
Métabolisme phase I: -essais de stabilité dans les microsomes du foie: microsome hépatique sont de petits vésicules dérivées du réticulum endoplasmique des cellules hépatique ou se trouvent la plupart des enzymes CYP, isolés su tissue hépatique par centrifugation différentielle. composé à tester est incubé avce protéine microsomale dans des conditions physiologiques (tampons phosphate, 37 degré, pH 7.4). La satbilité est ensuite déterminées par une méthode analytique approprié (LC-MS) Valeur optimale après l'essai: -% restant après 1h > 70% -demi-vie in vitro > 300 min -organes sur une puce - estimer propriété pharmacocinétique et pharmacodynamiques d'un mx in vivo
60
Principaux facteurs influençant clairance rénale:
taille (< 60 kDa) ionisation (ion moins réabsorpbé, va dans urine) liasion protéine (clairance plus faible, libre = filtré) LogP/LogD (molécule + lipophile, réabsorbé +, dont diminue clairance et plus attaché aux protéines)
61
Pourquoi on veut effet reversible:
en cas d'effets indésirable et de surdosage
62
réversibilité obtenu par:
-dégradation ou modification enzymatique et/élimination du système -recyclage/régénération des récepteurs -mécanismes pharmacodynamique (régulation négative des récepteurs)
63
antidote cherché pour:
mx à faible index thérapeutique et haut risque de surdosage
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