Définition mutations
Changements de séquence de l’ADN. Les mutations peuvent être néfastes, bénéfiques ou nulles. Peuvent affecter la structure des protéines et la régulation de la transcription. À la base du polymorphisme, des allèles, de l’évolution et de certaines maladies.
Mutation ponctuelles
- Substitution de nucléotides
- Pendant la réplication
- Modification de la structure chimique d’un nucléotide déjà présent.
- Indels: insertion ou délétion d’une paire de nucléotides
Mutations profondes
- Large insertion ou délétion
- Réarrangement chromosomique: modification de l’organisation de large région d’un chromosome (change l’ordre des gènes)
- Amplification génétique: répétitions anormales de régions de l’ADN suite à la réplication. Augmente la taille du génome
- Anomalies chromosomiques
Définition substitution
Remplacement d’un nucléotide. La réplication suivante assure ensuite d’intégrer la modification de manière permanente sur les deux brins.
Implications de la substitution
- Une erreur est introduite pendant la réplication et n’est pas réparée
- Une modification de la structure chimique d’un nucléotide déjà présent unduit une erreur de lecture de la polymérase qui associe la mauvaise base azotée.
Deux classes de substitution
- Transition: Pyrimidine à une autre (c,t) ou une purine à une autre (a,g)
- Transversion: Pyrimidine à une purine ou vice-versa
Implication des indels
Modification du cadre de lecture
- Toute addition ou délétion de paires de bases qui n’est pas un multiple de 3 modifie le cadre de lecture dans les segments d’ADN qui codent des protéines.
- Si ce n’est pas réparé, ceci conduit à de nouveaux a.a. à partir de ce site mutationnel et parfois à une terminaison prématurée de la chaine polypeptidique.
Souvent causé par un glissement de la polymérase lors de la réplication.
Réparation des indels
Si une base érronée ou un indel n’est pas réparé, la mutation sera intégrée au génome de manière permanente dès la réplication suivante.
- Le polymorphisme sera inscrit dans le génome pour le reste de la vie de la lignée cellulaire et il n’y aura plus de possibilité de réparation par la suite.
- Si cette modification a lieu au niveau des cellules germinales ou cellules germinales primordiales (CGP) cette modification sera transmise aux prochaines générations: mutation fixe.
Effets selon la position de la mutation
- Changement dans la séquence codant une protéine (traduction)
- Une protéine différente dont la forme, l’activité ou l’association à d’autres protéines a été changée.
- Un changement dans la région régulatrice d el’expression génique (transcription)
- La protéine n’est pas modifiée, mais elle n’est plus produite au moment adéquat ou n’est plus produite du tout.
- Un changement dans la structure de l’ADN qui empêche la réplication et la transcription.
Mutants complet vs mutants partiels
Complets: Mutations qui touchent le site actif de la protéine ou en sont proches aboutiront probablement à la perte de fonction de cette protéine
Partiels: Mutations touchant des zones moins essentielles d’UN protéiens auront probablement un effet moins néfaste.
Exemple de mutations dans la région codante: récepteur glucocorticoide
Majorité des SNP n’a pas d’impact important sur la santé, mais ceux associés à une pathologie modifient normalent les a.a. essentiels à la structure ou à la fonction.
- T par A: Moins d’affinité aux ligans; moins de localisation nucléaire. Infertilité
- G par C: Augmente activation, diabète et hypertension
- T par C: moins d’activation, moins d’affinité aux ligands, anxiété, hirsutisme, hypertension
Types de substitution
- protéines sauvage: sans mutation
- Silencieuse: pas d’effet sur la séquence de a.a.
- Subsitution faux-sens: Modification de la protéine finale
- Substitution non-sens: création d’un codon stop
Définition mutations silencieuses
Dues à la redondance (ou dégénerescence) du code génétqiue qui fait en sorte que l’acide aminé codé sera le même malgré la modification.
Définition mutations non-sens
changent un codon spécifiant un a.a. en un autre codon ne spécifiant pas le même a.a. La séquence de la protéine est modifiée.
Mutations faux-sens conservatives
Due à une substitution qui est sans effet sur la fonction de la protéine. Un a.a. hydrophile changé pour un a.a. hydrophile. valeur adaptative neutre.
Mutations faux-sens non conservatives
Substitution d’une paire de nucléotides entraine la mise en place d’un a.a. fonctionnellement différent. Substitution de CAT à CCT, ce qui change l’histidine basique pour la proline non-polaire. Généralement néfaste, mais peut être bénéfique.
Exemple mutation faux-sens: Ostéogénèse imparfaite
- Mutation dominante dans le gène codant la protéine du collagène à la base du tissu osseux.
- Plusieurs mutations dans des gènes différents peuvent être liées à cette maladie. COL1A1 est le gène le plus souvent impliqué.
Mutation non-sens
La substitution modifie un codon codant un a.a. en un codon-STOP qui arrête prématurément la synthèse de la protéine.
- La protéine plus courte que normalement sera probablement non-fonctionnelle. Cela dépend de l’endroit où à lieu la mutation non-sens.
Impliquées chez environ 10% des patients atteints de maladies génétiques. (dystrophie musculaire de Duchenne, muscovidose, atrophie musculaire spinale, cancers, maladies métaboliques, troubles neurologiques.)
Exemple de mutation non-sens: Dystrophie musculaire de Duchenne
- La dystrophine est une immense protéine.
- L’analyse de plusieurs patients montre l’implication de mutations non-sens
- Une étude montre que près de 60 % des patients analysés possédaient une mutation non-sens.
Type de indels
- Protéine type sauvage
- Décalage du cadre de lecture provoquant un long faux-sens. Protéine finale différente, modification des a.a.
- Décalage du cadre de lecture provoquant un non-sens immédiat. Codon stop
- Décalage du cadre de lecture restreint. Ajout ou perte d’un codon mais le reste de la protéine finale reste le même
- Décalage du cadre de lecture avec faux-sens. Tous les nucléotides en aval de la mutation sont regroupés différemment et codent ainsi de nouveaux a.a. La traduction se poursuit ainsi jusqu’à un non-sens. La protéine pourra être fonctionnelle ou non selon le site de mutation.
- Décalage du cadre de lecture avec un non-sens immédiat. Le décalage de lecture provoque un codon stop très tôt dans la traduction. La protéine n’est généralement pas fonctionnelle.
- Décalage du cadre de lecture restreint. Lorsque les bases enlevées ou insérées représentent un triplet ou plusieurs triplets. il y a perte ou addition d’un ou plusieurs a.a. mais le rsete de la protéine est adéquatement traduite. La protéine pourra être fonctionnelle ou non.
Exemple de décalage restreint du cadre de lecture
Mutation delta-F508 de la protéine CTCF. Canal ionique impliqué dans la régulation du ratio en ion chlorure et sodium entre autres. Modifie la quantité de mucus libéré et l’activité de l’appareil mucociliaire des voies aériennes.
- Environ 1900 mutations du gène CFTR sont connues pour entrainer la mucoviscidose à l’état homozygote.
- La plus répandue est la délétion delta-F508: perte de 3 nucléotides, menant à la perte de phénylalanine de la position 508.
- Perturbe la conformation de la protéine qui sera éventuellement dégradée.
Exemple de décalage du cadre de lecture avec faux-sens: Dystrophie musculaire de Duchenne
La dystrophine subit aussi de l’épissage alternatif selon les tissus.
-Une modification de cet épissage suite à une subsitution peut causer un changement du cadre de lecture et produire un codon-stop
- Certaines mutations caussent la perte de plusieurs exons et une modification du cadre de lecture.
Mutations dans la région non-codante
Ne modifient pas la séquence d’a.a. mais peuvent avoir des impacts importants sur la régulation de l’expression des gènes et le fonctionnement de la protéine.
Mutation des séquences régulatrices
Les séquences régulatrices sont reconnues par des activateurs (ou répresseurs), si elles sont modifiées, la reconnaissance exercée par les molécules régulatrices est moins efficace, le gène sera donc moins bien régulé et il y aura perturbation dans la quantité de la protéine. On verra une augmentation ou une diminution de la quantité.
