what are the main characteristics of screening tests
- Ευαισθησία
- Ειδικότητα- specificity
- Θετική Ακρίβεια
- Αρνητική ακρίβεια
- Χωρητικότητα (αριθμός ενώσεων που μπορούν να αξιολογηθούν)
- Επαναληψιμότητα
List the Γενικές αρχές για τις δοκιμές διαλογής
- Θα πρέπει πάντα να εστιάζουν στην ανίχνευση ενός μόνο σημείου επίδρασης (όπως μεταλλαξογένεση, θνησιμότητα, νευροτοξικότητα).
- Θα πρέπει να αξιολογούν μεγάλο αριθμό ενώσεων με ευκολία και ταχύτητα απόδοσης.
- Ναείναιπολύ ευαίσθητηστην ανίχνευσή της.
- Ναχρησιμοποιείμικρές ποσότητες ένωσης.
- Οποιοδήποτε σύστημα διαλογής θα πρέπει να επικυρώνεται αρχικά χρησιμοποιώντας ένα σύνολο τυφλών (θετικών & αρνητικών) ελέγχων. Αυτοί οι τυφλοί έλεγχοι θα πρέπει επίσης να αξιολογούνται στο σύστημα διαλογής για να διασφαλιστεί η συνεχής σωστή λειτουργία του ελέγχου.
- Η σωστή επιλογή δόσης είναι απαραίτητη για τον αποτελεσματικό και αποδοτικό σχεδιασμό και των δοκιμών διαλογής
List all the screening tests
- Δοκιμές σε ζωικά μοντέλα ανθρώπινων ασθενειών
- Γενικό τεστ παρατήρησης
- Επιβεβαιωτικές δοκιμές και δραστικότητες αναλόγων
- Μηχανισμός δράσης
- Συστημική Φαρμακολογία
- Ποσοτικές δοκιμές
- Φαρμακοκινητική
- Τοξικολογική Αξιολόγηση Νέων Φαρμάκων
Explain the tests done on animal models
Αυτές οι δοκιμές πραγματοποιούνται σε ζωικά μοντέλα ανθρώπινων ασθενειών
—> Η νόσος μπορεί να προκληθεί πειραματικά
Explain general screening tests
- Εκτελείται είτε στην αρχή (σε περίπτωση εντελώς νέων ενώσεων) είτε μετά την ανίχνευση χρήσιμης δραστικότητας στη δοκιμασία διαλογής
- το φάρμακο εγχέεται σε τριπλάσιες δόσεις σε μικρή ομάδα ποντικών που παρατηρούνται για εμφανή συμπτώματα
—> Προκαταρκτικές ενδείξεις αντλούνται από το προφίλ των επιπτώσεων που παρατηρήθηκαν
Explain the Επιβεβαιωτικές δοκιμές και δραστικότητες αναλόγων
- Οι ενώσεις που βρέθηκαν ενεργές λαμβάνονται για λεπτομερή μελέτη με πιο περίπλοκες δοκιμές που επιβεβαιώνουν και χαρακτηρίζουν τη δραστηριότητα
- Άλλες συναφείς δραστηριότητες
π.χ. Ελέγχονται η αντιπυρετική και αντιφλεγμονώδης δράση ενός αναλγητικού
Explain Συστημική Φαρμακολογία
Εχουν διερευνηθεί οι επιδράσεις στα κύρια συστήματα οργάνων όπως το νευρικό, το καρδιαγγειακό, το αναπνευστικό, το νεφρικό, το GIT από το υπό ανάπτυξη φάρμακο.
Explain the Ποσοτικές δοκιμές
- Σχέση δόσης-απόκρισης
- Μέγιστο αποτέλεσμα
- Διαπιστώνεται συγκριτική αποτελεσματικότητα με άλλα υπάρχοντα φάρμακα
Explain the Φαρμακοκινητική tests
- ADME
- Όγκος διανομής & Ο χρόνος ημιζωής του φαρμάκου είναι ποσοτικοποιημένος.
List examples of the Τοξικολογική Αξιολόγηση Νέων Φαρμάκων tests
- Μελέτες οξείας τοξικότητας
- Μελέτες με εύρος δόσης
- Μελέτες Υποξείας Τοξικότητας
- Μελέτες Χρόνιας Τοξικότητας
- Μελέτες καρκινογένεσης
- Μελέτες αναπαραγωγής
- Γενική Αναπαραγωγή & Γονιμότητα
- Τερατογένεση
- Έλεγχος γονιδιοτοξικότητας
- Μεταβολική ενεργοποίηση
– Μεταλλαξιγένεση - Ανοσολογική Τοξικότητα
- Νεφροτοξικότητα
- Συμπεριφορικές Τερατολογικές Επιδράσεις
what does οξεία τοξικότητα refer to
= αναφέρεται σε αντιδράσεις οι οποίες προκαλούνται σε μικρό χρονικό διάστημα μετά από μια έκθεση σε μια χημική ουσία
Explain how Μελέτες οξείας τοξικότητας are done
Ο προσδιορισμός της οξείας τοξικότητας είναι το αρχικό πείραμα που αναλαμβάνει ένας τοξικολόγος με μια υπό ανάπτυξη ένωση.
- Αυτές οι μελέτες διεξάγονται συνήθως σε αρουραίους και ποντικούς και συχνά σε ζώα και των δύο φύλων.
- Παράμετρος που σχετίζεται με την οξεία τοξικότητα είναι η τιμή LD50
- Άλλες παράμετροι που προκύπτουν είναι η ελάχιστη θανατηφόρα δόση και η μέγιστη δόση χωρίς αποτέλεσμα.
List the Στόχοι Μελετών Οξείας Τοξικότητας
- Να δώσει πληροφορίες που επιτρέπουν την αξιολόγηση του τοξικού δυναμικού της ένωσης και, ως εκ τούτου, την πρόβλεψη του πιθανού κινδύνου που ενέχει η χρήση της
- Να παρέχει πληροφορίες για το ήμισυ της εξίσωσης κινδύνου-οφέλους λαμβάνοντας υπόψη την παρατηρούμενη τοξικότητα στο πλαίσιο των πιθανών κλινικών πλεονεκτημάτων
- Να παρέχει πληροφορίες για τον μηχανισμό της τοξικής αντίδρασης
- Παροχή πληροφοριών χρήσης στο σχεδιασμό μελετών υποξείας τοξικότητας.
How is the drug injected (form) during Μελέτες οξείας τοξικότητας
Οι οδοί χορήγησης που επιλέγονται για αυτές τις μελέτες πρέπει πάντα να είναι αυτές που προορίζονται για χρήση στον άνθρωπο
—> Επιπλέον, μια παρεντερική οδός, κατά προτίμηση ενδοφλέβια, επιλέγεται επίσης για να παρέχει πληροφορίες σχετικά με την τοξικότητα μέσω της οδού, η οποία διασφαλίζει την πλήρη απορρόφηση
—> Εκτός από τις μελέτες σε τρωκτικά, ορισμένες ρυθμιστικές αρχές απαιτούν επίσης έρευνες οξείας τοξικότητας σε ένα μη τρωκτικό είδος.
what are the Στόχοι Μελετών με εύρος δόσης
- Για τον προσδιορισμό του τύπου της τοξικότητας που εμφανίζεται σε επαναλαμβανόμενες δόσεις.
- Για τον εντοπισμό οργάνων-στόχων.
- Να παρέχει πληροφορίες σχετικά με την επιλογή των δόσεων για τις επίσημες μελέτες που θα ακολουθήσουν.
- Παρέχετε επίσης πληροφορίες που μπορούν να σχετίζονται με την απόφαση σχετικά με το εάν θα προχωρήσετε ή όχι στην ανάπτυξη μιας συγκεκριμένης ένωσης
—> Αν και επιλέγονται δύο είδη, είναι σύνηθες να πραγματοποιούνται δόσεις που κυμαίνονται σε τρία είδη (ένα τρωκτικό, σκύλος και πρωτεύον θηλαστικό).
what causes χρόνια τοξικότητα
- συνεχούς ή επαναλαμβανόμενης έκθεσης στο φάρμακο.
- μπορεί επίσης να προκληθεί από συνεχή έκθεση σε χαμηλά επίπεδα φαρμάκου.
Describe the δοκιμές για χρόνια τοξικότητα + form of drug used
- διεξάγονται συνήθως για 2 χρόνια ή κατά τη διάρκεια της ζωής του πειραματό ζωου.
- Η οδός που επιλέγεται πρέπει να είναι αυτή που προορίζεται για κλινική χρήση
- Η χημική ουσία που ελέγχεται είτε χορηγείται στη δίαιτα είτε χορηγείται τουλάχιστον μία φορά την ημέρα.
- Διεξάγεται κατά προτίμηση σε 2 είδη τρωκτικών και μη τρωκτικών.
what can classify as a καρκινογόνος
= οποιοσδήποτε παράγοντας που αυξάνει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης κακοήθων νεοπλασμάτων
Describe δοκιμής καρκινογένεσης
- αρχή της δοκιμής καρκινογένεσης είναι ότι πρέπει να περιλαμβάνει έκθεση στη δοκιμαστική ένωση καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής
- Τα τρωκτικά είναι τα είδη που επιλέγονται συνήθως για μελέτες καρκινογένεσης
- Κατά την ερμηνεία μιας μελέτης καρκινογένεσης, οι αλλαγές στη συχνότητα εμφάνισης όγκων θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ως προς το εάν η υπό δοκιμή ένωση είναι Εκκινητής ή Προαγωγέας
Describe/ compare the Εκκινητής ή Προαγωγέας
Οι παράγοντες Εκκινητές:
- είναι ικανοί, είτε άμεσα είτε μετά από μεταβολική ενεργοποίηση, να αλληλεπιδρούν με κυτταρικούς στόχους (συνήθως DNA)
- να επιφέρουν αλλαγές στα κύτταρα που οδηγούν σε ανάπτυξη όγκου
Ο προαγωγέας:
- δεν είναι ο ίδιος ικανός να προκαλέσει ανάπτυξη όγκου
- αλλά προάγει επιφέροντας μια αλλαγή στην ενδοκρινική λειτουργία ή αποκαλύπτοντας την επίδραση ενός ιού ή μιας ταυτόχρονης παρούσας γονοτοξικής έναρξης
what are the goals of Μελέτες αναπαραγωγής
Ο στόχος αυτών των μελετών είναι να διερευνήσουν τυχόν επιπτώσεις που μπορεί να έχει ένα νέο φάρμακο:
- στη συμπεριφορά ζευγαρώματος
- στην ανάπτυξη του εμβρύου που θεωρείται ως απώλεια
- ανωμαλίες του εμβρύου και σε οποιαδήποτε επίδραση στην ανάπτυξη των απογόνων στη μετέπειτα ζωή
Στόχοι των μελετών είναι να μάθουν:
- Αλλαγές στη γονιμότητα ή στην παραγωγή φυσιολογικών νέων λόγω βλάβης στους αρσενικούς ή θηλυκούς γαμέτες.
- Παρεμβολή στα προεμφυτευτικά και εμφυτευτικά στάδια στην ανάπτυξη της σύλληψης.
- Τοξικές επιδράσεις στο έμβρυο.
- Αλλαγές στη φυσιολογία της μητέρας που προκαλούν δευτερεύουσες επιδράσεις στο έμβρυο.
- Επιδράσεις στην μήτρας ή την ανάπτυξη του πλακούντα.
- Παρεμβολή στον τοκετό.
- Επιδράσεις στη μεταγεννητική ανάπτυξη και θηλασμό των απογόνων και στη μητρική γαλουχία.
- Επιδράσεις στους απογόνους.
List all the reasons για τη συνέχιση της ανάπτυξης συστημάτων δοκιμών in vitro
- Αποφεύγουν τις επιπλοκές της in vivo αξιολόγησης ζώων και ιστών/οργάνων.
- Τα συστήματα in vivo μπορούν να αξιολογήσουν μόνο βραχυπρόθεσμες θέσεις εφαρμογής ή άμεσες δομικές αλλοιώσεις που παράγονται από παράγοντες. Ωστόσο, αυτές οι δοκιμές μπορεί να αποσκοπούν στην αξιολόγηση μόνο τοπικών επιδράσεων.
- Εάν ο στόχος μας είναι είτε ο πλήρης αποκλεισμός ενός συγκεκριμένου τύπου παράγοντα είτε ο εντοπισμός πραγματικά σοβαρών παραγόντων που δρουν σε απόλυτη βάση, τότε οι in vivo δοκιμές σε ζώα δεν προβλέπουν τέλεια αποτελέσματα σε ανθρώπους.
- Υπάρχουν δομικές και βιοχημικές διαφορές μεταξύ πειραματόζωων και ανθρώπων.
- Μικρή ποσότητα ελεγχόμενης ουσίας είναι επαρκής.
- Τα αποτελέσματα επιτυγχάνονται γρήγορα σε σύγκριση με τα μοντέλα in vivo.
- Η χημική ουσία δεν απορροφάται καθόλου ή απορροφάται ελάχιστα σε μελέτες in vivo.
- Η χημική ουσία απορροφάται καλά αλλά υπόκειται σε πρώτη διέλευση στο ήπαρ.
- Η χημική ουσία κατανέμεται έτσι ώστε λιγότερο ή περισσότερο να φθάνει στους ιστούς στόχους που θα παράγονταν με βάση την απορρόφησή της.
- Η χημική ουσία μεταβολίζεται ταχέως σε ενεργό ή ανενεργό μεταβολίτη που έχει διαφορετικό προφίλ δραστικότητας ή διαφορετική δράση από το μητρικό φάρμακο.
- Η χημική ουσία αποβάλλεται γρήγορα.
