como atuam as moleculas soluveis da imunidade inata?
Ligando-se aos microrganismos, quando então atuam como opsoninas e intensificam a capacidade dos macrófagos e neutrófilos de fagocitar esses microrganismos
ao opsonisar, chamam fagócitos p local infectado.
oq é o sistema complemento
O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham conjuntamente na opsonização de microrganismos, promoção de recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção e, em alguns casos, na destruição direta dos microrganismos
A ativação do complemento envolve cascatas proteolíticas em que a proteína inativa, chamada zimogênio, é modificada para se tornar uma protease ativa que cliva e, assim, induz a atividade proteolítica da próxima proteína do complemento na cascata.
como sao ativadas cada via do complemento?
Há três vias de ativação do complemento: a via clássica, ativada por anticorpos IgM e IgG ligados a antígenos; a via alternativa, ativada na superfície das células microbianas na ausência de anticorpo; e a via das lectinas, ativada por lectinas plasmáticas que se ligam a carboidratos de superfície em microrganismos
qual é o evento central na ativação do complemento?
é a proteólise da proteína C3 do complemento, que gera produtos biologicamente ativos, e a subsequente ligação covalente do C3b, às superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao antígeno
+: Embora existam diferenças em como as vias de ativação do complemento são iniciadas, todas resultam na clivagem de C3, a proteína mais abundante do complemento. A ativação do complemento envolve a geração de um complexo proteolítico, a convertase de C3 (ou C3 convertase), que cliva C3 em dois fragmentos denominados C3a e C3b. (Por convenção, os produtos proteolíticos de cada proteína do complemento são identificados por sufixos em letras minúsculas, sendo “a” referente ao produto menor, e “b” ao maior; por motivos históricos, C2 é uma exceção.) O C3b torna-se covalentemente ligado à superfície celular microbiana ou a moléculas de anticorpos ligadas ao antígeno. Todas as funções biológicas do complemento são dependentes da clivagem proteolítica de C3. Por exemplo, a ativação do complemento promove a fagocitose porque o C3b torna-se covalentemente ligado aos microrganismos, e os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores para C3b. Os peptídios produzidos por proteólise de C3 (e de outras proteínas do complemento) estimulam a inflamação.
via alternativa
o C3 está sendo continuamente hidrolisado e então clivado no plasma a uma taxa baixa. O C3b expoe um tioester
Quando o C3b passa por mudança conformacional pós-clivagem, é também exposto um sítio de ligação para uma proteína plasmática chamada fator B. Este liga-se, então, à proteína C3b, que fica agora presa de forma covalente à superfície da célula. O fator B ligado é, por sua vez, clivado por uma serina protease plasmática chamada fator D, liberando um pequeno fragmento denominado Ba e gerando um fragmento maior chamado Bb que permanece ligado ao C3b. O complexo C3bBb é a C3 convertase da via alternativa e atua clivando mais moléculas de C3, estabelecendo, assim, uma sequência de amplificação. utra proteína da via alternativa, denominada properdina, pode se ligar e estabilizar o complexo C3bBb
Algumas das moléculas de C3b geradas pela C3 convertase da via alternativa ligam-se à própria convertase. Isso resulta na formação de um complexo contendo uma porção de Bb e duas moléculas de C3b, que funciona como a C5 convertase da via alternativa, a qual cliva C5 e inicia as etapas terminais da ativação do complemento.
via classica
um complexo hexamero chamado C1 se liga a porção Fc de IgGS (2)(EXCETO IGG4) e IgM (1 por ser pentamérica, ativa mais de 1 via) e tbm à pentraxinas e corpos apoptoticos
Essa ligação ativa a subunidade C1R que cliva a C1S p ativá-la, A C1s ativada cliva a proteína seguinte da cascata, C4, para gerar C4b.
C4b contém uma ligação tioéster interna
C1s tb cliva C2 para gerar um fragmento solúvel C2b, de importância desconhecida, e um fragmento C2a maior que permanece fisicamente associado a C4b na superfície da célula.
C4b2a, é a C3 convertase da via clássica, que tem a capacidade de se ligar e clivar proteoliticamente C3.
via das lectinas
A ativação do complemento pela via das lectinas é desencadeada pela ligação de polissacarídios microbianos a lectinas circulantes, como a lectina ligante de manose plasmática ou a ficolinas
Essas lectinas solúveis são proteínas do tipo colágeno que se assemelham estruturalmente a C1q, sao MBL-lectina ligante de manose e MASP-proteases que captam MBL associadas à serina
quais as Etapas terminais da ativação do complemento
As C5 convertases clivam C5 no pequeno fragmento C5a e C5b com duas cadeias (contendo uma cadeia α e uma cadeia β)
C5b se liga ao C6 plasmático.
o complexo C5b-C6 então liga-se à membrana celular por interação hidrofobica
O C7 plasmático se liga então à cadeia α do C5b e forma o complexo C5b-C6-C7 (C5b-7). O C7 ligado passa por uma transição anfifílica, penetra na membrana e pode contribuir para a liberação de algumas micelas fosfolipídicas da membrana, porém não forma poros completos.
C8 se liga no complexo ja podendo lisar a celula por ajudar a penetrar
C9 se liga e forma o MAC estavel, formando um poso de 20nm. O tamanho do canal varia com base no número de moléculas de C9 no complexo
pq é necessario a Regulação da ativação do complemento?
A ativação da cascata do complemento e a estabilidade de proteínas ativas do complemento são fortemente reguladas para prevenir a ativação do complemento em células normais do hospedeiro e para limitar a duração dessa ativação, mesmo em células microbianas e complexos antígeno-anticorpo.
Quais moleculas sofrem com a regulação do complemento?
C1: é fortemente controlada pela esterase inibidora de C1 (C1INH ou
C1Ina) → ROUBA C1r e C1s e remove a enzima MASP-2 do complexo MBL, desativando a ativação da via das lectinas.
C4b2a (C3-convertase da via clássica): proteína ligante de C4b
(C4bp) → desloca C4b do C2a e facilita a ação do fator I (se liga nelas inibindo)
MCP (leucócitos) e DAF (células endoteliais e eritrócitos) destroem as convertases das
vias clássica e alternativa POR CATALIZAREM A CLIVAGEM PELO FATOR I DO C3B. é oq controla a meia vida das convertases
C3bBb(C3-convertase da via alternativa): o fator H desloca Bb e para o fator I inibir C3b
MAC: CD59 (nossas celulas saudaveis) e proteina S→
Bloqueia a ligação de C9 e evita a formação de MAC e a proteina S “descola eles da membrana”
O FATOR I INIBE CLIVANDO A PROTEINA
quais as funções do complemento
QOLIA
Quimiotaxia: o C3a, C4a e C5a podem estimular a migração de
granulócitos neutrófilos, assim como dos monócitos.
* Opsonização : C3b, iC3b e C4b. O C3b reveste estruturas estranhas como
membranas celulares de bactérias, sendo reconhecido por receptores (CR1) para C3b existentes em diversos tipos de células (principalmente
fagocitária).
* Lise de célula-alvo: a citólise por complemento é realizada mediante C9 em associação com outros componentes (complexo C5b-C9)
* Imunoaderência: refere-se à ligação de C3b (ligado a imunocomplexos, em anticorpos) a
receptores CR1 presentes na superfície de eritrócitos de primatas e plaquetas
de não-primatas p fazer depuração no baço da hemacia junto com o imunocomplexo
* Atividade
de anafilatoxina: é apresentada pelos fragmentos C3a, C4a e C5a,
que promovem a liberação de aminas vasoativas de mastócitos e basófilos,
com consequente vasodilatação.
DEFICIENCIAS NO COMPLEMENTO
Via classica deficiente: inflamação
Deficiencia MBL: infecção em lactente
Deficiencia em Via alternativa: infecção bacteriana
Deficiencia terminal: infecção por gram -
Deficiencia no inibidor C1: angioedema por ativar demais complemento com bradicininas
Deficiencia em reguladores da alternativa: ativa muito e baixa C3 sérico
