Qu’est-ce que les récepteurs nucléaires ?
- facteurs de transcription
- activable (liaison protéine-hormone)
- s’associe aux régions promotrices (protéine-ADN)
- avec des cofacteurs (protéines-protéines)
- majoritairement nucléaires, certains cytoplasmiques
AF-1
- hypervariables
- transactivation
- cofacteurs
liens Zn
- hautement conservé
- liaison ADN
- dimérisation
- localisation nucléaire
AF-2
- bien conservé
- liaison ligand
- hsp90
- cofacteurs
- hélice 12
Quelles hormones avoir avoir plus tendance à se lie aux récepteurs intracellulaire avant d’aller dans le noyau ?
Stéroides, glucocorticoides, récepteur GR
Quelles sont les 3 configurations possibles de domaine de liaison à l’ADN ?
- Doigt de zinc C2H2
- Doigt de zinc C4:
- Doigt de zinc C6 (2 ions Zn)
V ou F
tous les récepteurs des hormones stéroidiennes sont inversés et homodimères?
Vrai
pour les inversés ils intéragissent tous avec IR-3, comment faire pour distinguer ? étant donnée qu’ils ont le même espacement
La séquence est différente, 2nucléotides de différence
pour les hétérodimères direct ?
Avec l’espacement et la séquence, car il en a qui peuvent posséder le même espacement
Au niveau de la protéine, est-ce qu’il y a des acides aminés qui change pour pouvoir encore une fois s’associer avec le bon récepteur ?
Oui, 3 acides aminées changent
Quels sont les deux rôle des gènes rapporteurs de la luciférase ?
- Identifier les éléments de réponse des promoteurs (les sites de liaison avec l’ADN) par ex : site IR-3
- identifier au niveau des protéines les domaines fonctionnelles d’activation de la transcription (AF-1,aF-2 etc)
À quoi sert l’analyse ChiP ?
permet d’identifier les sites de liaison des récepteurs nucléaires sur les gènes, découverte de sites de régulation distale qui sont important pour la régulation hormonale.
Qu’est-ce que FoxA1 ?
foxAI est sur l’ADN proche de de ERE et dicte l’arrivé du récepteur aux œstrogènes. Quand œstrogène arrive, fox libéré et le récepteur peut venir se lier. Agit comme facteur pionnier
V ou F
la cavité des récepteurs va être différente en fonction des ligands ?
oui
comment fonctionne l’hélice 12
Quand un ligand entre hélice 12 (AF-2) se referme et expose un site d’activation au co-activateurs = transcription hormone
si il n’y pas de ligand, hélice 12 ouverte = pas de transcription
AF-1 + AF-2 ?
réponse amplifiée
Récepteur ERalpha
- estrogène récepteur
- tissus repoducteur, os, hypothalamus
- contrôle expression des récepteurs à la projestérone, si pas oestrogène= pas de réponse à la projestérone
- potentiel mitogène
la souris alpha ER KO
- viable mais infertile
- utérus hypoplasique
- absence ovulation
- glande mammaire rudimentaire
- phénotype similaire à PR KO
Selective ER modulator (anti-oestrogène)
tamoxifen : bloque récepteur en s’insérant dans la cavité hydrophobe
hélice 12 ne se referme pas, donc bloque récepteur à oestrogène.
Fulvestrant : attaque AF-1 et AF-2, car précipite le récepteur pour un dégradation, mais résistance s’installe.. pas gagné
récepteur bER
- tissus reproducteur,hypothalamus, os,prostate
- rôle physiologique moins bien défini
- potentiel mitogene
Souris bER KO
- viable et FERTILE
- fertilité réduite chez les femelles
- PAS HYPOPLASIE UTÉRIUS
- problème de mémoire, apprentissage, hypertension
Souris baER KO
- infertile
- idem a ER KO
- développement gonades et tissus reproducteurs normal chez le mâle, mais déficient chez la femelle
V ou F
l’humain ER KO à une FSH et LH augmenté, maturation osseuse déficiente, croissance excessive (fermeture des épiphyses incomplete)
Vrai
Récepteur glucocorticoides ?
- activé par le cortisol
- regule plusieurs voies dont le FT nFkB (inflammation)
