1
Q
Décrit le problème (fonctionnement) de l’hémorragie et les deux types.
A
- le sang est un organe vitale liquide (le seul organe liquide du corps) et est composé uniquement de 5 L (5Kg), une perte de se sang devient importante rapidement.
- puisque la pression intravasculaire et plus grande que la pression extravasculaire, lors d’une lésion, le sang sort des vaisseaux = hémorragie
2 types:
- hémorragie interne: lorsque le sang s’échappe des vaisseaux mais reste à l’intérieur du corps. Cause une compression destructrice des structures internes, soit un hématome.
- hémorragie externe: perte de sang à l’extérieur qui cause une anémie et un choc hypovolémique.
2
Q
Quel est le rôle de l’hémostase primaire?
A
Construire un bouchons homéostatiques oblitérant chaque brèche.
3
Q
Nomme 3 qualités du caillot.
A
- il a une formation rapide, soit de quelques minutes.
- a une ferme adhérence à la brèche vasculaire, une solidité et une durabilité jusqu’à la guérison.
- il se fait lyser (résorption ou dissolution) pour la reprise du flot, suite à la guérison, permet d’empêcher la propagation du caillot.
4
Q
Quels sont les constituants de l’hémostase?
A
- Le sang: qui constitue le tissu hémostatique et qui permet d’apporter les matériaux.
- la mise à feux: le contact entre le sang et les substances dont il est normalement séparé par l’endothélium et le mélange au sang de la substances activatrices provenant des brèches permettent de déclencher la formation du caillot.
- les changements fondamentals du sang: au lieu de la priorité normale à la fluidité, l’urgence cause le changement du sang de liquide à semi-solide (jello)
5
Q
Vrai ou faux, les décès par hémorragie sont plus fréquents que les décès par thrombose.
A
Faux, les décès par hémorragie sont très rare grâce à l’efficacité supérieure du système d’hémostase. Les décès par thrombose sont communs.
6
Q
Quels sont les causes de décès par hémorragie?
A
- généralement des causes extrinsèques: collision frontale, balle de fusil, etc.
- les désordres héréditaires sont rares (hémophilie = 1 / 10 000).
- désordre de plts aussi rare.
7
Q
Quelles sont les causes de décès par thrombose?
A
- généralement de cause intrinsèques, mais reliées au vieillissement : sédentarité, alimentation, etc.
- L’athérosclérose causant les embolies pulmonaires = fréquents.
- Certaines thrombophilies héréditaires touchent 5% de la population.
8
Q
Pour quelles activités l’hémostase est-il un système essentiel?
A
- pour jouer des sports de contacts
- subir une chirurgie
- avoir un bébé
- marcher.
9
Q
Décrit les symptômes d’un hémophile sévère non traité.
A
*ex: déficience du facteur VIII
- Difformité fixe en flexion du genou
- atrophie musculaire
- articulation douloureuse
- À l’âge du début de la marche, ces patients présente des hémorragies dans les articulations synoviales particulièrement (genou, cheville et coude).
- c’est une hémorragie intra-articulaire ou hémoarthrose.
10
Q
Qu’est-ce qui définit l’importance ou le risque d’une hémorragie?
A
- Le site hémorragique: le cevreau est un site hémorragique critique car il y a compression rapide des structures du cerveau.
- La quantité de sang: dépend aussi du site hémorragique, quelques mL dans le cerveau = gros impact, mais quelques mL dans le tractus intestinale = moins critique.
- la vitesse d’Accumulation du sang
- Coagulation normale: peut être dangereux même si la coagulation est normale, mais un défaut dans la coagulation = + critique.
11
Q
Quelles sont les deux grandes composantes de l’hémostase?
A
- L’hémostase primaire
- La coagulation sanguine ou plasmatique
12
Q
Décrit l’hémostase primaire.
A
- acteurs: plaquettes formant le clou plaquettaire
- livre son produit en 3 à 5 minutes
- Efficacité maximale: très petits vaisseaux (artérioles, veinules, capillaires), car il y a moins de flux = moins de force qui tente de le déloger et pas nécessairement de la place pour le gros caillot.
- produit: une première ébauche de caillot (clou plaquettaire)
13
Q
Décrit la coagulation sanguine.
A
- acteurs: une dizaine de protéines plasmatiques (les facteurs) résultant en un caillot de fibrine.
- formation de la matrice de fibrine = plus de solidité et de durabilité aux caillots.
- délai de formation de 10 minutes après le déclenchement.
- surtout nécessaire dans les vaisseaux petits et moyens.
14
Q
Nommes 2 composantes complémentaires de l’hémostase.
A
- mécanismes anticoagulants physiologiques
- fibrinolyse
15
Q
Quels sont les mécanismes anticoagulants physiologiques et leurs rôles?
A
- le système thrombomoduline et protéine C
- le système des héparanes membranaires et de l’antithrombine
- tissue factor patway inhibitor (TFPI): inhibiteur de la voie du facteur tissulaire.
- Mécanismes antiplaquettaires physiologiques: NO et prostacycline, etc.
Rôle: ralentir et contrôler la cascade de coagulation et diminuer l’importance de l’agréggation plaquettaire.
16
Q
Qu’est-ce qui est impliqué dans la fibrinolyse?
A
- tPA (activateur tissulaire du plasminogène)
- plasminogène/plasmine
- antiplasmine et TAFI
rôle: une fois l’endothélium réparé, la fibrinolyse permet la résorption du caillot.
17
Q
Quels sont les étapes de l’hémostase primaire?
A
- Bri vasculaire
- vasoconstriction
- activation plaquettaire
- adhésion et sécrétion plaquettaire
- agrégation plaquettaire
- formation du clou plaquettaire
18
Q
Quels sont les étapes de la coagulation sanguine?
A
- Bri vasculaire
- Activation de la coagulation et des surfaces plaquettaires
- production de thrombine et fibrine
- bouchon hémostatique fibrino-plaquettaire
- rétraction
19
Q
Va voir les diapo des temps et chose qui se passe.
A
GO GO GO
20
Q
Quels sont les rôles du vaisseau dans l’hémostase?
A
- vasoconstriction: immédiate mais ne dure qu’une minute. Diminue les pertes, augmente le cisaillement = aide à activé les plaquettes.
- activation des plaquettes par la paroi: par le collagène et autres fibres conjonctives du sous-endothélium.
- Activation de la coagulation par la paroi: par le facteur tissulaire, le collagène et l’altération des récepteurs membranaires des cellules endothéliales.
21
Q
Décrit les plaquettes.
A
- cellules anucléées
- 20 X moins nombreuses et 10 X plus petites que les GR
- Déplacées vers la paroi par effet rhéostatique (effet de freinage): Les plts ont tendance à être repoussé vers la périphérie du vaisseau , car les plus grosses cellules voyages au centre du vaisseaux.
- durée de vie 8 -10 jours.
- produite par la fragmentation du cytoplasme des mégakaryocytes.
22
Q
Quel est l’impact de l’anémie sur le rôle des plaquettes?
A
L’anémie = diminution de la qté de GR, mais même quantité de plts, donc moins qui sont en contact avec la paroi, car moins d’effet rhéostatique.
23
Q
Décrit les composantes de la plaquettes.
A
- Bicouche de phospholipides qui ont une spécialisation: capable de se renverser lors de l’activation de la plt pour exposer les lipides pro-coagulants.
- Granulation alpha et dense qui sécrète dans l’endroit où il y a la brèche pour aider la formation du caillot.
- Possède un système complexe de canaux et tubulures.
24
Q
Quelle est la séquence des réactions plaquettaires?
A
- adhésion
- activation
- sécrétion
- agrégation
25
Décrit la première étape (adhésion) des réactions plaquettaires.
- premier contact au collagène: adhésion primaire
- activation des récepteurs membranaires plaquettaires
- changement de forme: de plate/ovale à une plaquette avec des pseudopodes permettant une plus grande surface
- Facteur Van Willerbran et fibronectine multiplient les liens: adhésion secondaire irréversible.
La présence de facteur vW dans le plasma et l'exposition de collagène va causer l'adhésion primaire.
26
Décrit le facteur von Willebrand.
- synthétisé dans la cellule endothéliale
- gène de 150 kb sur le chromosome 12.
- PAS lié au chromosome X.
- anomalie autosomale dominante
- monomère de 220 kDa, puis dimères, puis polymérisation variable, avec 2 à 40 dimères. Les polymères peuvent mesurer jusqu'à 0.5 um (10-20X plus grand que le fibrinogène). Les polymères de haut poids moléculaire sont les plus efficaces.
- Le monomère va être polymérisé en polymère dans l'appareil de golgi.
- Sécrété dans le plasma, dans l'intima (ou sous-endothélium) et par les plaquettes (donc présent dans les plaquettes aussi).
- C'est comme un velcro qui permet à la plaquette d'adhérer.
- Les glycoprotéines de la plt se lie à la membrane endo avec l'aide du facteur vW.
- Permet de donner le facteur VIII lors de la coagulation. Donc, FvW est un chaperon du facteur VIII et permet une concentration importante à l'endroit où le caillot est en train de se former.
27
Quelles sont les fonctions du facteur vW?
- C'est le cofacteur essentiel à l'adhésion des plaquettes: pont entre collagène et GPIb
- C'est le cofacteur à l'agrégation, avec le fibrinogène: cytoadhésine (* même si la molécule préféré pour l'agrégation est le fibrinogène, la cytoadhésine aide).
- Il stabilise, protège et localise le facteur VIII par une liaison non covalente entre le facteur VIII et le facteur vW.
28
Décrit la deuxième étape de la séquence des réactions plaquettaires.
*** l'activation des plts.
Suite à l'adhérence de la plt au collagène par le fvW.
- Les agonistes primaires, soit le collagène et la thrombine) activent la phospholipase C et la phospholipase A2.
- La phospholipase C va former l'inositol triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DG)
- La phospholipase A2 va transformer l'Acide arachidonique en thromboxane A2 avec l'aide de la cyclo-oxygénase 1 (COX1)
- L'IP3, le DG et la TxA2 vont augmenter le Ca dans le cytosol.
- Le Ca déclenche la sécrétion et l'agrégation et donne une rétroaction positive à l'activation plaquetttaire (amplification intra-plaquettaire et externe).
*** va étudier le schéma de l'activation plaquettaire (diapo 32: écrit en vert en bas à droite)***
29
Décrit plus précisément les conséquences de l'activation plaquettaires.
- La libération d'une grande qantité de calcium intracellulaire engendre un changement dans la structure du cytosquelette de la plaquette, de sorte qu'il y a une invagination du contenu des granules et une sécrétion dans l'environnement.
- Le changement de forme favorise l'adhésion et l'agrégation par l'activation des plaquettes circulantes grâce à la sécrétion des granules.
- Formation de récepteurs membranaires du fibrinogène par l'union de GPIIb/IIIa = permet l'Agrégation entre plts
- Sécrétion de métabolites de lipides membranaires (TXA2, PAF, etc) = amplification de l'activation (activation des plts circulantes)
- Sécrétion du contenu des granulations spécifiques (ADP, sérotonine, fibrinogène, FvW) = agrégation et amplification de l'adhésion.
- Formation de surfaces plaquettaires procoagulantes résultant du remaniement de la bi-couche de phospholipides (flip-flop) permettant l'accélération de la coagulation plasmatique et la localisation de celle-ci sur les membranes cellulaires. (plts inactive = membrane neutre; plaquette active= relarguage de microvésicules de phospholipides avec charge négative qui deviennent inversé = charge neg à l'extérieur de la plt qui attire d'autres molécules donc le Ca nécessaire à la coagulation).
*** pas de coagulation.
30
Comment les sécrétions des granules des plts activent les autres plts circulantes?
ADP et la sérotonine vont activés les plts circulantes en ce liant aux récepturs spécifiques à certains agonistes (ADP, sérotonine, TxA2).
31
Quels sont les deux types de granulations plaquettaires spécifiques et leurs contenus?
Granulations denses:
- ADP
- Sérotonine
- Calcium ionisé
Granulations alpha:
- FvW plaquettaire (plaquettaire parce qu'il y en a aussi dans les cell endo)
- fibrinogène
- facteur V plaquettaire
- facteur de croissance cellulaire (PDGF: platelet derived growth factor)
- etc.
32
Quel est le rôle important de la sécrétion plaquettaire?
permet une livraison "à domicile" efficace.
33
Décrit la 4ièmes étapes de la séquence des réactions plaquettaires.
Agrégation
- permet la réunion et l'activation de GPIIb et GPIIIa
- 50 000 nouveaux récepteurs
- Occupent 50% de la surface plaquettaire
- GPIIb/IIIa est une intégrine ayant une affinité pour ARG-GLY-ASP (RGD)
- fibrinogène, FvW et fibronectine sont des ligands avec RGD. Présents dans le plasma et les granules alpha des plaquettes.
34
Décrit plus précisément le rôle du fibrinogène dans l'agrégation plaquettaire.
L'agrégation des plaquettes entre elles dépend du pont de fibrinogène entre les GPIIb et GPIIIa de deux plts avoisinantes.
Le fibrinogène et non la fibrine permet de faire le pont entre les intégrines GPIIb/IIIa des plts.
35
Comment on fait l'évaluation clinique de l'hémostase?
1- Questionnaire:
- les symptômes sont peu spécifiques à un trouble de l'hémostase: bleu facilement, bleu sans se cogner, saigne souvent du nez, coupe = saigne longtemps, menstruation abondante, anémie lors des menstruations, etc. Ce sont des symptômes fréquents dans la population générale.
- Réaction lors de stress hémorragique, en particulier suite à une chirurgie dentaire/buccale: donne une meilleure idée si c'est un trouble de l'hémostase. hémorragie ou problème suite à une chirurgie.
- est-ce qu'il a été nécessaire d'avoir une ré-intervention suite à la chirurgie? transfusion?
2- histoire familiale, prise de médicaments
- est-ce que les membres de la famille ont un sang claire, saigne beaucoup, etc. Ecchymose fréquent?
- médicament: AINS, aspirine?? si oui sa affecte l'hémostase. prise de médicament anti-coagulant?
3- Examen
- taille et localisation des ecchymoses
- pétéchies, purpura?
- stigmates d'hépatopathie?
36
Nommes les différents types de syndromes hémorragiques.
- problème d'hémostase primaire, donc problème au niveau des vaisseaux, du facteur FvW ou des plaquettes.
- problème d'hémostase plasmatique, donc problème au niveau des facteurs ou de la fibrinolyse
- troubles mixtes: les plus communs.
37
Décrit les symptômes et conséquences d'un syndrome hémorragique causé par un trouble dans l'hémostase primaire.
- saignement muco-cutanés: donc au niveau de la peau et des muqueuses à cause de l'atteintes dans les petits vaisseaux (la où à majoritairement lieu l'hémostase primaire).
- pétéchies et purpura
- saignements immédiats à cause d'un déficit dans la formation du caillot.
38
Décrit les symptômes et conséquences d'un syndrome hémorragique causé par un trouble de l'hémostase plasmatique.
- hématomes profond et hémarthrose
- grandes ecchymoses
- saignement retardé: parce qu'il y a la formation du clou plaquettaire par l'hémostase primaire, mais dans les gros vaisseaux, la coagulation n'a pas lieu donc le clou plaquettaire est instable et se fait arraché = recommence à saigné.
** donc le saignement n'est pas automatique.
39
Comment on fait l'investigation clinique de l'hémostase primaire?
- numération des plaquettes (compteurs de cellule- Formule sanguine complète) +++
- temps de saignement in vivo *** n'est plus effectué***
- temps de saignement in vitro (PFA-100)
- Dosage du facteur von Willebrand +++
- étude de l'Agrégation plaquettaire +++
- cytométrie en flux des plaquettes ** peu disponible dans les hôpitaux.
- microscopie électronique
40
Qu'est-ce qu'on regarde majoritairement dans le FSC (formule sanguine complète) pour les troubles d'hémostase primaire?
- Hb
- VGM
- Plt
- Leuco
41
Décrit le test de temps de saignement in vitro.
- archaique, presque jamais fait maintenant
- incision superficielle à l'aide d'une petite lame montée sur un ressort. Un peu comme les diabétiques qui se pique avec une aiguille, mais ici avec une lame.
- brassard pour normaliser la pression sanguine
- Chaque 30 secondes, la goutte de sang est absorbée sur un papier buvard.
- le chronomètre est arrêter à l'arrêt du saignement.
42
Quel est le meilleur test pour évaluer l'hémostase primaire? Décrit les résultats.
- faire une numération plaquettaires et déterminer le temps de saignement in vitro et étudier la relation entre le nombre de plaquette et le temps de saignement in vitro.
- 4 à 10 min = temps de saignement normal
- si peu de plaquette mais un court temps de saignement = peu de plts mais très efficace = thrombopénie immune.
- Si relation normale entre le nombre de plaquette et le temps de saignement = la plupart des situations de thrombopénie
- si beaucoup de plaquettes mais temps de saignements long = diverses thrombopathies (anomalies dans les plts ou anomalie de FvW).
43
Comment on fait l'étude de l'Agrégation plaquettaire in vitro?
- Ajout d'un agoniste aux plts (sans centrifuger et détemrine le temps nécessaire pour arriver aux différentes étapes de la réactions plaquettaires (changement de forme, agrégation primaire, sécrétion, et agrégation secondaire à la sécrétion)
- mesure l'agrégation par le % de transmission de la lumière: plts non agrégé = lumière passe difficilement car "opaque" en solution; plaquettes agrégé = plasma plus claire donc meilleure transmission de la lumière.
44
Décrit les différents types de thrombopénies (thrombocytopénies).
Centrales (diminution de la production par la MO):
- néoplasiques (myélophtysiques)
- Aplasiques, incluant causes toxiques et médicamenteuses, processus auto-immun au niveau de la moelle.
Périphériques (plt détruites ou consommer en grande qté):
- Réactions immunes
- Par activation et consommation: contexte toxi-infectieux, CIVD ou septicémie (infection = hyperutilisation des plaquettes, conduit secondairement à un état plus hémorragique).
- Par séquestration (hypersplénisme): la rate à un rôle de filtration des GR et plts, mais aussi un rôle de stockage des plts. Elles peuvent être mobilisées rapidement dans la circulation périphérique, mais une hypertrophie de la rate = hyperséquestration des plts = moins présentes dans la circulation sanguine.
- Par dilution: transfusion massives.
45
Décrit les différents types de thrombopathies de l'hémostase primaire.
Thrombopathies héréditaires:
- Thrombasthénie de Glanzmann : déficit en GPIIb/IIIa
- maladie de Bernard-soulier: déficit en GPIb
- Déficit primaire de la sécrétion granulaire
Thrombopathies acquises:
- syndromes myélodysplasiques et myéloprolifératifs: Maladie clonale cause des mégakaryocytes déficients = plts moins fonctionnelles
- Traitements avec réactifs anti-plaquettaire
- Urémie et cirrhose par insuffisance rénale (pas de TPO = pas de formation de plts dans la moelle)
Maladie de von Willebrand
- désordre quantitatif ou qualitatif du facteur vW.
- prévalence de 1:100 à 1:1000 dans la population.
46
Quels sont les 3 types de la maladies de von Willebrand et leur classification?
Type 1: Déficit quantitatif partiel (léger à modéré), 70 à 80% des cas.
Type 2: déficit qualitatif: perte des gros multimères (les plus efficaces) ou anomalies réduisant la fonction, 20% des cas.
Type 3: déficit quantitatif complet (sévère), rare, 1 par million. Homozygote donc absence complète ou presque complète de la synthèse du FvW = problème d'hémostase primaire et du facteur VIII, donc c'est comme S'il était hémophile (à cause de la perte du facteur VIII).
47
Comment on détermine la classification de la maladie de von Willebrand?
Par l'étude des multimères du facteur vW par électrophorèse.
** va voir la diapo avec électrophorèse (diapo 57).
48
Quels sont les manifestations cliniques de la maladie de von Willebrand?
saignement muqueux et cutanés:
- Épistaxis (saignement du nez) pouvant être sévères et prolongés
- Ménorragies: hémorragies lors des menstruations
- Ecchymoses
saignements post-opératoire
Pas d'hémarthroses ni d'hématomes musculaires profonds, sauf le type 3.
49
Quels sont les 2 types de médicaments anti-plaquettaires?
- inhibiteurs du métabolisme plaquettaire
- inhibiteurs des récepteurs plaquettaires
50
Quels sont les cibles des inhibiteurs du métabolisme plaquettaire? exemple de médicament.
- L'aspirine et les AINS: inhibe la cyclo-oxygénase pour inhiber la thromboxane A2
- Le dipyridamole (Persantine): qui inhibe l'adénosine diaminase
51
Quels sont les cibles des inhibiteurs des récepteurs plaquettaires? Exemple de médicaments.
- le Clopidogrel, le ticagrelor et le prasugrel: inhibent les récepteurs spécifiques à l'ADP (inhibiteurs du P2Y12)
- Les anticorps monoclonaux (abciximab - Reopro) et les peptides (tiodiban, eprifibatide) qui sont des anti-GPIIb/IIIa
52
Vrai ou faux. Tous les purpuras sont causés par une anomalie du sang.
Faux.
exemple: purpura sénile de cause vasculaire (vasculite ou anomalie du tissu conjonctif)
Pas d'ecchymoses, mais beaucoup de tâche bleu sur les mains et avant bras; leur peau est tellement fine que les vaisseaux sanguins non pas assez de support du tissu conjonctif, donnant moins de vasoconstriction lorsqu'ils se cognent.
aussi lié à l'usage de cortisone pendant longtemps car il rend la peau plus fine.
53
La coagulation sanguine (hémostase secondaire ou coagulation plasmatique) permet l'interaction entre quoi?
- entre 10 protéines plasmatiques: les facteurs de la coagulation
- entre les surfaces cellulaires pro-coagulantes, principalement sur les plaquettes, mais aussi sur les cell endothéliales et parfois des monocytes.
- interactions avec les ions calciques.
54
Quels sont les principaux acteurs de la coagulation sanguine?
- la thrombine = l'enzyme clé
- La fibrine = matériau principal du caillot et substrat de la thrombine (le ciment)
55
Définit la cascade de la coagulation sanguine.
La cascade de la coagulation sanguine est une amplification biochimique d'un stimulus initial faible: quelques centaines ou milliers de molécules génèrent de façon rapide et localisée une abondance de réactifs (thrombine) pour modifier la nature du plasma/sang (liquide --> semi-solide) et combler une brèche anatomique.
Une enzyme agit sur 10 substrats qui à leur tour deviennent des enzymes et en active 10. donc amplification importante.
56
Nomme les facteurs I et II.
I = fibrinogène
Ia = fibrine
II = thrombine
57
Quels sont les deux types de facteurs et lesquels en font parti?
Des facteurs sécrétés sous forme de pro-enzymes de type sérine-protéase s'activant en succession (cascade):
- Facteur XII, XI, X, IX, VII, II (12, 11, 10, 9, 7, 2)
- facteur XIII
Des facteurs étant des cofacteurs protéiques non-enzymatiques, ce sont des cofacteurs protéiques agissant comme récepteurs:
- facteurs VIII et V (8 et 5) (V = FvW)
- facteur tissulaire
58
Quel est le substrat final de la cascade de la coagulation sanguine?
Le fibrinogène activé en fibrine ou facteur Ia
59
Où sont synthétisés les facteurs?
- en majorité dans les hépatocytes
- certains sont dépendant de la vitamine K : II, VII, IX et X
- Le facteur VIII (8) est synthétisé dans l'endothélium des veinules sinusoïdes du foie
- Le facteur V (FvW) est synthétisé en général dans l'endothélium et dans les mégakaryocytes.
60
Décrit la concentration plasmatique des facteurs de la coagulation sanguine.
Les facteurs de coagulation sont présents dans des concentrations infimes comparé aux autres protéines plasmatiques.
Excepté le fibrinogène (facteur I)
C'est pourquoi, on ne mesure jamais les facteurs en fonction de leur masse dans le plasma ou leur quantité molaire parce que trop petit.
61
Comment les facteurs sont-ils dosés?
En pratique, par l'épreuve fonctionnelle où la valeur est obtenue à partur d'un test de coagulation du plasma in vitro.
- 1 unité de facteur = quantité présente, de tous les facteurs ,dans 1 ml de plasma.
- Normal = 0.5 à 1.5 Unité (U)/ml ou 50 à 150%.
62
Comment se fait l'activation des facteurs pro-enzymes ou zymogènes?
- Par clivage enzymatique: libérant un peptide d'activation ou démasquant un centre actif.
exemple: prothrombine (FII) --> thrombine FIIa
- Peut aussi se faire par modification non-enzymatique de la structure protéique tertiaire par liaison, mais moins fréquent.
63
Les complexes enzymatiques coagulant s'assemblent où et sont composés de quels éléments?
Le clivage des facteurs ne se fait pas de façon isolée, il doit y avoir la formation d'un complexe pour stabiliser la réaction.
Ils s'assemblent sur les membranes cellulaires des:
- plaquettes
- cellules endothéliales
- fibroblastes de la paroi
- monocytes
Ils sont composés de:
- 3 protéines de la coagulation: l'enzyme active, le pro-enzyme ou substrat et le cofacteur protéique de poids moléculaire élevé (ex: le facteur V permettant de stabiliser les facteurs)
- phospholipides intrinsèques à la membrane cellulaire permettant aux facteurs de s'assembler (comme une surface d'assemblage).
- ions calciques
64
Décrit l'analogie des 2 bateaux, du rivage, du quai et des amarres à partir d'un exemple de la réaction du facteur Xa et II
Les facteurs Xa et II sont comme 2 bateaux qui doivent s'accostés.
en pleine mer avec des vagues (analogie: dans le sang qui a un flux et qui bouge), presqu'impossible.
Les facteurs ont besoin d'un quai pour se déposer, c'est le cofacteur, V ou VII.
Le quai doit être relié à quelque chose de stable sur l'eau, soit la passerelle, lier à la terre, c'est la membrane cellulaire.
Mais pour se lier au quai (membrane) les bateaux ont besoin d'amarres, soit ici, le Ca qui leur permet de faire un pont entre la membrane et le facteur.
Donc pour avoir la réaction de clivage, les facteurs ont besoin d'un cofacteur, d'une membrane et du calcium.
65
Qu'est-ce qui permet au ions calciques de faire le pont entre les facteurs vitamines K dépendants?
La charge négative des phospholipides.
66
Nomme brièvement ce qui différencie la voie intrinsèque et la voie extrinsèque de la coagulation sanguine.
La facteur intrinsèque, le facteur XII, est nécessaire à l'activation de la coagulation sanguine. C'est l'activation spontanée (intrinsèque au sang) de la coagulation du sang, lorsque le facteur intrinsèque (XII) est mis en contact avec une membrane neg (ex: le verre du tube de prélèvement)
Les facteurs extrinsèques viennent des tissus et permettent d'accélérer la coagulation, c'est la thromboplastine tissulaire, soit le facteur tissulaire qui est le plus important dans cette voie.
67
Décrit la voie extrinsèque.
- La présence du facteur tissulaire (facteur extrinsèque) permet l'activation du facteur VII et le facteur VII va aller activé X et va activer II en présence de V.
68
Décrit la voie intermédiaire.
La voie intermédiaire représente le fait que le facteur VIIa (activé par le facteur tissulaire) peut oui aller activé X (extrinsèque), mais va aussi aller activé IX qui, en présence de VIII, va à son tour aller activer X --> II --> caillot.
69
Décrit la voie intrinsèque.
C'est la cascade des facteurs, inité par le facteur XII, soit le facteur intrinsèque.
70
Quelle est la voie commune des différentes voies de la coagulation sanguine?
Le fait que Xa active IIa en présence de V, puis IIa active I (fribrinogène --> fibrine).
71
Donc en contexte physiologique, comment la coagulation s'initie. (considérant que c'est pas clean cut comme quand on différencie les 3 voies)
- Les réactions se fait à la surface des cellules.
- Quand le facteur tissulaire est exposé aux plasma (FT des cellules endothéliales), il entre en contact avec le facteur VII --> VIIa, conduisant à la formation de Xa puis IIa.
72
Décrit les spécificités de la voie extrinsèque.
- Vraie bougie d'allumage de la cascade
- capable de fournir de petite quantité initiale de thrombine
- Rapidement étouffée par son inhibiteur physiologique: le TFPI (tissue factor pathway inhibitor)
- Dépend de la voie intermédiaire pour continuer à faire tourner le moteur.
73
Quels sont les rôles clé du facteur tissulaire (FT)? et descritpion
- C'est une glycoprotéine transmembranaire
- Il demeure lié à la bi-couche membranaire et associé aux phospholipides avec charges négatives.
- C'est un cofacteur macromoléculaire non-enzymatique
- Forme un complexe avec certains phospholipides des membranes cellulaires
- ancien synonyme: thromboplastine tissulaire
- aucune activité coagulante à lui seul
- critique pour l'activation de facteur VII --> VIIa (* fait pas une enzyme donc à besoin de quelqu'un d'autre.
- Il fixe et active le VII et les infimes quantités de VIIa circulant.
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Où se localise le facteur tissulaire?
À la surface ou à l'intérieur de nombreuses cellules saines:
- endothéliales
- musculaires lisses (paroi vasculaire)
- fibroblasre (paroi vasculaire)
- monocytes (source de microvésicules)
- granulocytes
Au niveau de l'endothélium et des monocytes:
- inactif et enfoui
- émerge après lésion vasculaire ou
- sous l'effet de cytokines : TNF, IL-1, endotoxine.
** c'est pour ça que choc septique et infection Gram - cause une coagulation anormale déclencher sans incision (par les cytokines).
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Résumé de la voie extrinsèque.
- Débute par l'interaction entre les premières molécules de VIIa et le FT exposé sur les cellules de la paroi du vaisseau ou de l'Endothélium altéré.
- La cascade de VIIa qui active Xa qui active IIa
- Une rétroaction positive de VIIa et de Xa sur le complexe FT-VII: L'activation n'est à sens unique, il y a une boucle de rétroaction importante, le facteur VIIa circulant et la présence de FT permet d'activer d'autre facteur VII et d'augmenter la réponse.
- La thrombine (IIa) prend le relais et orchestre une rétroaction positive plus vaste et diversifiée avec l'aide de V, VIII et les plaquettes.
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Où est localisé le facteur VII en condition physiologique?
ENviron 1% du facteur VII est sous forme VIIa circulant dans le sang, mais n'est pas pro-thrombotique en lui-même.
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Description des spécialités de la voie intermédaire.
- boucle d'amplification
- conséquences graves des déficits en facteurs VIII et IX = Hémophilie A et B
** rappel: intermédiaire = VIIa de la voie extrinsèque va activer IX de la voie intrinsèque. IXa en présence de VIII va permettre d'amplifier l'activation de X = amplifie IIa. **
- Déficit en facteur II également catastrophique, mais corrélation dose-réponse moins évidente.
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Décrit le fibrinogène.
- très abondant dans le plasma: 3-5 mg/L
- structure allongée, fibreuse, tri-nodulaire
- Grosse molécule soluble, mais sous l'action de la thrombine (IIa), aisément transformé en fibrine insoluble.
- C'est ce qui coagule dans le sang: définition de coaguler = de transformer un substance organique liquide en une masse solide ou semi-solide. Donc c'est vraiment le fibrinogène qui va passer de liquide à solide.
- comme la gélatine du Jell-O
- Rappel: rôle aussi dans l'agrégation plaquettaire.
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Décrit structurellement la différence entre le fibrinogène soluble et insoluble.
- Le fibrinogène est un monomère possédant 4 peptides importants: deux fibrinopeptides A et deux fibrinopeptide B.
- La thrombine clive les 4 fibrinopeptides = monomère de fibrine.
- Dès le clivage, la fibrine polymérise spontanément avec d'autres monomères de fibrine, créant des un cable de fibrine, puis des maillons de fibrine et dinalement un filet qui est capable de retenir l'eau et de transformer le plasma en une substance de Jell-O (par l'emprisonnement de l'eau dans le filet (réseau) de fibrine).
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Quels sont les rôles du calcium et de la vitamine K?
- Certains facteurs sont vitamines K dépendant : II, VII, IX et X (2, 7, 9 et 10)
- La gamma-carboxylation des résidus de glutamate permet à ces facteurs de se lier aux surfaces membranaires pro-coagulantes par des liens calciques. *** La vitamine K va faire la gamma-carboxylation des résidus de glutamate de ces facteurs avant la sécrétion dans la circulation, leur permettant d'être pro-coagulant, et la présence de Ca permet les liaisons.
- Ils permettent la modification cytoplasmique et post-transcription.
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Quel est le mécanisme d'action de la Warfarin (coumadin) et ces conséquences?
C'est un anti vitamine K, il empêche la carboxylation des résidus de glutamate des facteurs II, VII, IX et X. Ainsi, c'est protéines (les fateurs) restent inachevée, sous forme de précurseurs et incapable de se fixer à la surface plaquettaire ou de d'autres cellules.
- La warfarine en grosse quantité est mortel, c'est du poison à rat.
- Il permet une diminution graduelle de la forme active des facteurs II, VII, IX et X sur 4 à 5 jours. **dans les hépatocytes, les facteurs II, VII, IX et X continue à être produit, mais il ne sont pas carboxylés, donc ne sont pas activé par la vitamine K.
- Il affecte surtout le PT (RNI ou INR - ratio international normalisé) (temps de prothrombine ou temps de Quick) qui est très sensible à la concentration du facteur VII (car détermine la voie extrinsèque)
- Il a une zone thérapeutique très étroite, donc besoin de monitoring important
- Le PTT - partial thromboplastine time (ou APTT activated partial thromboplastine time, TCA - temps de céphaline activée) peut aussi être allongé, mais à un degré moindre
- pour renverser l'effet de la warfarine: vitamine K po (prise orale ou voie orale), sc (sous-cutanée), IV ou transfusion de plasma.
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En quoi consiste la gamma-carboxylation?
La vitamine K va modifer l'Acide glutamique des facteurs II, VII, IX et X pour qu'il y ait 2 charges négatives sur la protéine (le facteur).
C'est les 2 charges négatives qui permettent aux facteurs de s'attacher à la surface des phospholipides via les ions calciques.
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Quels sont les méthodes d'investigation clinique de la coagulation plasmatique?
- la méthode du temps de prothrombine (PT)
- La méthode du temps de céphaline activée (TCA)
- Le dosage des facteurs
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Qu'es-ce que permet la méthode pour déterminer le temps de prothrombine (PT)?
aussi nommé temps de Quick.
- Elle permet d'étudier la voie extrinsèque et la voie commune
- Elle permet le monitpring du traitement à l'anti-vitamine K.
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Qu'est-ce que permet la méthode du temps de céphaline activée (TCA)?
aussi nommée activated partial thromboplastine time (APTT)
- Elle permet d'étudier la voie intrinsèque et la voie commune
- Elle permet un monitoring de l'héparinothérapie.
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Qu'est-ce que sont les méthodes de dosage des facteurs?
- Ce sont des méthodes dites fonctionnelles ou coagulante
- ou des méthodes immunologiques.
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Comment on fait l'analyse du temps de céphaline activée (TCA)?
1- Le temps de céphaline activée ou activated partial thromboplastine time:
on ajoute une surface avec charge négative et inerte (silice ou céphaline).
LA molécule à charge négative entre en contact avec le facteur XII et l'Active XIIa (facteur intrinsèque)
- on incube pendant 5 min et on ajoute le 2ième réactif, soit la thromboplastine partielle (un extrait de phospholipides de membranes avec du calcium), causant la deuxième phase de la coagulation qui active la thrombine = transforme I en Ia (fribrinogène --> fibrine)
- quand sa devient du Jell-O, on arrête le chronomètre, c'est le temps de céphaline.
normalement: de 32 à 36 secondes.
Donc on évalue la voie intrinsèque par l'ajout de particule de silicates et on évalue a voie final commune par l'ajout du phospholipides avec calcium.
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Quels sont les substrats nécessaires pour les analyses ( les mêmes pour le TCA et le PT).
- On utilise un plasma décalcifié par citrate de sodium (ou autre chélateur) dans le tube de prélèvement et on déplaquette par centrifugation (on enlève les GR, GB et plt), donc il n'y a plus de phospholipides membranaires en solution.
- Plasma = sang n'a pas coaguler grâce à la présence du chélateur qui empêche l'utilisation du calcium.
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Comment on fait l'analyse du temps de prothrombine (temps de Quick)?
- Il s'exprime en secondes mais doit être rapporté sous forme d'un ration international normalisé (INR) permettant de comparer les résultats d'un hôpital à l'autre même si les réactions sont légèrement différents.
- normal: 10 à 12 secondes ou INR = 1.0
- Patient sous warfarine INR = 2.0 à 3.0
- On ajoute une thromboplastine complète et non partielle au plasma déplaquetté et on mesure par chronomètre le temps que ça prend pour avoir du Jell-O.
- Uniquement la voie extrinsèque (et commune) est évaluée : la thromboplastine complète est composé de FT, phospholipides et Ca, permettant l'activation de VII et le découlement de la voie extrinsèque.
- La voie intrinsèque n'est pas évalué puisqu'il n'y a pas de contact précoce avec une particule négative (représentant la membrane)
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Quels sont les principaux médicaments anticoagulants et quels sont leurs cibles?
- Warfarine (coumadin): anti-vitamine K
- Héparine non-fractionnée et Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) (majoritairement HBPM): des cofacteurs de l'anti-thrombine
- Rivaroxaban (Xarelto) et Apixaban (Eliquis) (NACO: nouveau anti-coagulant oraux) : ce sont des inhibiteurs oraux directs et spécifiques de la thrombine (IIa) et du facteur Xa
** attention, ce ne sont pas des anti-plaquettaire mais bien des anti-coagulant en prévenant la formation des caillots ( et non du clou plaquettaire).
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Décrit les NACO.
- Ce sont de petites molécules bien absorbées par la voie orale, ciblant le facteur Xa ou le facteur IIa
- Donc agisse sur la voie commune.
- effet variable sur le PT/INR (temps de prothrombine) et sur le TCA (PTT ou APTT).
- PAs d'antidote
- Fenêtre thérapeutique plus large donc permet des doses fixes sans monitoring et moins dangereux que la Warfarine.
- Effets plus similaire d'une personne à l'autre, contrairement à la Warfarine dont les effets thérapeutiques dépendent de l'alimentation (prise de vitamine K alimentaire par les légumes verts majoritairement) et la prise d'antibiotique.
- Effets secondaires pincipales de ces médicaments = hémorragies.
- Le Rivaroxaban (Xarelto) et l'Apixaban (Eliquis) vont inhibés le facteur Xa.
- Le Dabigatran (Pradax) va inhibé le facteur IIa.
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Décrit les coagulopathies héréditaires.
Ce sont des déficits des facteurs de la coagulation:
- Généralement 1 seul facteur
- Hémophilie A (facteur VIII -8) et Hémophilie B ( facteur IX -9)
- Le gène du facteur VIII et IX est situé sur le chromosome X = cause un pattern de l'hérédité liée au chromosome X (hommes atteints et femmes porteuses)
- anomalie chromosome sexuel récessive
- Les femmes porteuses = hétérozygote = assez de production de facteur VIII et IX par le gène non muté pour ne pas avoir de symptômes.
- 1: 10 000 naissances
- Hémophilie A environ 5 fois plus commune que B.
- Les déficits en XI, VII, fibrinogène (I), XIII, X et V sont possibles, mais beaucoup plus rare.
- Il y a une multitude de mécanisme génétique - mutations diverses.
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Décrit la relation entre le temps de céphaline (ou APTT), le pourcentage de facteurs 8 et 9 dans le plasma, et les symptômes des hémophilies A et B.
- imaginons un temps de céphaline normal de 30 secondes.
- la présence du facteur VIII à 100% = 30 secondes,
- si 50% du facteur VIII, alors encore 30 secondes de céphaline,
- Mais une fois qu'on est en bas de 30 % du facteur VIII dans le plasma, le temps de céphaline deivent allongé et les patients commencent à avoir des symptômes.
% facteurs VIII et IX dans le plasma:
- < 1% = hémophilie sévère
- 1 à 5% = hémophilie modéré
- 5 à 30% = hémophilie légère
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Définit les 3 sévérités d'hémophilie A et B.
- Sévère: (< ou = 1 % de F VIII ou IX), saignements spontanés 1 à 2 fois /mois et saignements excessif si trauma majeur.
- Modéré: ( 2 - 5% de FVIII ou IX), saignements spontanés moins fréquents (1 à 2 fois /an) et saignements excessif si trauma majeur
* sévère et modéré: diagnostiqué dans la petite enfance, entre 5 et 10 ans*
- légère: (6 à 40% de FVIII ou IX), Pas de saignement spontané et siagnement excessif si trauma majeur ou chirurgie. *diagnostiqué à l'adolescence ou à l'âge adulte*
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Comment on traite l'hémophilie?
- en remplaçant la protéine qui manque, donc administre régulièrement des facteurs VIII ou IX.
- pas par voie orale car c'est des grosses protéines qui ne seront pas absorbés, sous-cutané = peu ou pas absorbé à travers le tissu.
- donc administration par voie intraveineuse 3 à 4 fois par semaine.
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Décrit les coagulopathies acquises.
Elles sont beaucoup plus communes que les héréditaires et sont aussi causé par des déficits des facteurs de la coagulation.
Soit causé par:
- Une erreur dans la prise des médicaments anticoagulants
- des maladies hépatiques/cirrhose qui diminue la synthèse des facteurs.
- Carence en vitamine K.
- Réaction immune contre les facteurs, ou contre les hépatocytes ou autres.
SBM 3003
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