Quelles sont les trois phases de développement des lymphocytes B, et leur trois environnements différents ?
-Lymphopoièse dans la moelle osseuse
-Migration dans les organes lymphoides secondaires puis rencontre avec l’antigène (immunopoièse).
-Retour dans la moelle osseuse ou migration dans les tissus lymphoides (muqueuses).
Donner les caractéristiques de la phase 1 du développement des lymphocytes B .
La lymphopoièse:
-se déroule en absence d’antigène
-dans la moelle osseuse
- recombinaison de la chaine lourde (VDJ) puis de la chaine légère (VJ).
Donner les caractéristiques de la deuxième phase du développement des lymphocytes B.
Migration et immunopoièse:
- se déroule en présence d’antigène
- migration dans les organes lymphoides secondaires puis rencontre avec l’antigène
- activation puis différenciation en plasmocytes ou en B mémoire
- Changement de classe ou switch isotypide par recombinaison
Donner les caractéristiques de la troisième phase du développement des lymphocytes B.
Retour ou migration:
- Les plasmocytes migrent dans la moelle osseuse ou dans les muqueuses
- Les B mémoire migrent dans la moelle osseuse et circulent
- Les anticorps sécrétés diffusent dans tout l’organisme.
Le développement dans la moelle osseuse (lymphopoièse) - phase 1
De quoi est dépendante la première phase de la lymphopoièse ?
Elle est dépendante des interactions avec le stroma médullaire:
- protéine membranaire/ protéine membrainaire
- cytokine/ récepteur
- chemokine/récepteur
Le développement dans la moelle osseuse- phase 1
Donner les étapes de la première phase de la lymphopoièse.
voir diapo 9
A partir d’une “long-term” CSH qui donne une “short- term” CSH puis qui devient un progéniteur multipotent. Ce progéniteur multipotent se divise en deux: un progéniteur myéloide commun (stade CMP) et un progéniteur lymphoide commun (stade CLP).
Le progéniteur lymphoide commun donne alors trois cellules:
- innate lymphocyte cell (ILC)
- T-cell progenitor ( progéniteur lymphocytes T)
- Lymphocytes B précoces: pro B et pré B.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 1
En combien d’étapes se déroule le passage du stage progéniteur multipotent (MPP) au stade CLP (progéniteur lymphoide commun) ?
En trois étapes.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 1
Expliquer la première étape du passage sur stade MPP au stade CLP.
CXCL12 est sécrétée par les cellules stromales et permet de maintenir le MPP dans une niche adaptée (CXCR4).
Le développement dans la moelle osseuse- phase 1
Expliquer la deuxième étape du passage du stade MPP au stade CLP.
L’intéraction entre FLT3 ( par le MPP) et FLT3 ligand (sur la cellule stromale) délivre un signal induisant le passage du stade MPP au stade CLP.
C’est à dire que le CLP perd la capacité de donner naissace aux cellules myéloides.
Cette signalisation induit également l’expression du récepteur à l’IL-7 par le CLP.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 1
Expliquer la troisième étape du passage du stade MPP au stade CLP.
L’IL-7 sécrétée par la cellule stromale se fixe sur le récepteur à l’IL-7 présent sur le CLP et permet sa différenciation.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 1
Quel est le rôle de l’interleukine 7 en amont du CLP ?
- L’IL-7 favorise la survie et l’expansion des progéniteurs lymphoïdes précoces. Sans IL-7, ces cellules sont incapables de se maintenir correctement et de proliférer, ce qui réduit la production de CLP.
- L’IL-7 contribue au choix des cellules progénitrices multipotentes de se différencier vers les lignées lymphoïdes.
- En interagissant avec son récepteur (IL-7R), l’IL-7 active plusieurs voies de signalisation intracellulaires, dont la voie JAK-STAT, qui régulent l’expression de gènes critiques pour le développement des lymphocytes B, comme ceux codant pour les facteurs de transcription essentiels à la différenciation correcte des LB.
- L’IL-7 joue également un rôle en inhibant le développement des cellules de la lignée myéloïde chez les progéniteurs précoces, orientant ainsi la cellule souche hématopoïétique vers des lignées lymphoïdes (CLP) plutôt que myéloïdes.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 1
Quel est le rôle de l’interleukine 7 en aval du CLP ?
- Orientation de la différenciation des progéniteurs vers la lignée des LB: Le CLP qui reçoit des signaux via l’IL-7R (récepteur de l’IL-7) commence à exprimer des facteurs de transcription spécifiques, tels que EBF1 et Pax5.
- L’IL-7 stimule la prolifération des cellules progénitrices de la lignée B en interagissant avec son récepteur IL-7R.
- Empêche l’apoptose des lymphocytes B précoces en régulant des gènes de survie comme Bcl-2.
- Facilite indirectement le réarrangement des gènes des chaînes lourdes des immunoglobulines.
- Transition vers le stade pré-B : Permet le passage du stade pro-B au stade pré-B, indispensable à la poursuite du développement des lymphocytes B.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 1
Que permet le facteur de transcription EBF1 dans la différenciation des lymphocytes B précoces, en aval du CLP ?
Induit par l’IL-7, EBF1 joue un rôle crucial dans l’engagement vers la lignée B en contrôlant l’expression de gènes nécessaires à la maturation des lymphocytes B.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 1
Que permet le facteur de transcription Pax5 dans la différenciation des lymphocytes B, en aval du CLP ?
Pax5 est un autre facteur de transcription essentiel activé en réponse à l’IL-7, qui verrouille la cellule dans la lignée B en réprimant les gènes associés aux autres lignées lymphoïdes et en induisant l’expression des gènes spécifiques aux lymphocytes B.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 2
De quoi est dépendante la deuxième phase de lymphopoièse ?
Elle est dépendnte du réarrangement des gènes d’immunoglobuline et de l’expression des produits de réarrangement de ces gènes.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 2
Quelles sont les particularités des gènes d’immunoglobuline ?
Les gènes d’immunoglobuline sont morcelés et non fonctionnels dans toutes les cellules sauf dans les lymphocytes B.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 2
Quelles étapes comprend la deuxième phase de la lymphopoièse ?
- Le passage du pré-B au B immature: acquisition de la tolérance au soi, les lymphocytes B dont le Ig sont spécifiques d’antigènes du soi sont éliminés dans la moelle osseuse.
- Passage du B immature au B mature: sortie dans la moelle osseuse et migration dans les organes lymphoides secondaires.
Le lymphocyte mature et immunocompétent est prêt à rencontrer l’antigène.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 2
Pour les chaines légères des lymphocytes B, quelles sont les 3 catégories de gènes d’immunoglobuline observés ?
- V (variable) codant pour la séquence 1 à 97
- J (joining) codant pour la séquence 98 à 110
- C (constant) codant pour la séquence 111 à 220
Le nombre de segments V différents est de plusieurs dizaines, le nombre de segments J est de 4 environ, mais il n’y a qu’un segment C.
Ces trois segments composent les deux types de chaînes: lambda et kappa).
Le développement dans la moelle osseuse- phase 2
Par quoi est définie la complémentarité de l’anticorps ( paratope) pour l’antigène (épitope) ?
Par les interactions non covalentes de différentes natures pouvant s’établir: ioniques, hydrophobes, Van der Walls.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 2
Pour les chaines lourdes des lymphocytes B, quelles sont les 4 catégories de gènes d’immunoglobuline observés ?
- V (variable)
- D (diversity)
- J (joining)
- C (constant)
Le développement dans la moelle osseuse- phase 2
De quelles enzymes dépend le réarrangement des gènes d’immunoglobuline ?
Des Recombinases: RAG-1 et RAG-2.
Elles reconnaissent des séquences spécifiques appellées RSS au niveau desquelles elles coupent l’ADN pour permettre la recombinaison.
Le développement dans la moelle osseuse- phase 2
Donner les étapes du réarrangement/ recombinaison des gènes d’immunoglobuline.
- Réarrangement de l’ADN (l’ADN devient fonctionnel) .
- Transcription (on obtient un brin transcrit primaire)
- Maturation du transcrit primaire ( on obtient un ARN messager mature)
- Traduction.
Ce processus concerne les gènes des chaines lourdes et des chaines légères.
Chaque lymphocyte B “choisit” une seule combinaison.
Le développement dans les organes lymphoides secondaires
Quelles sont les étapes du dévelppement des lymphocytes B dans les organes lymphoides seconde ( établissement de la réponse immune adaptative) ?
- Entrée des lymphocytes B mature (à la suite des étapes dans la moelle osseuse) dan les organes lymphoides secondaires (ex: ganglions lymphatiques).
- Activation des lymphocytes B par l’antigène: reconnaissance d’un antigène spécifique capté par le BCr (récepteur des LB).
- Prolifération: formation de clones spécifiques au même antigène.
- Différenciation en plasmocytes et lymphocytes B mémoire.
