meccanismo d’azione della picotamide
- inibizione della trombossano sintetasi
- antagonismo del recettore del trombossano A2
riduce l’attività del trombossano, principale agente pro-aggregante
si può somministrare la prostaciclina con intento antiaggregante ?
no, a causa della forte instabilità chimica. iloprost è la prostaciclina modificata chimicamente che può essere somministrata in caso di:
- arteriopatia periferica occlusiva
- angiopatia diabetica
- morbo di Reynaud
via di trasduzione del recettore P2Y12 piastrinico.
- proteina Gi
- inibizione dell’adenilato ciclasi –> ridotto cAMP
- ridotta attività della PKA
- ridotta fosforilazione di VASP-P (VASP-p –> VASP)
- attivazione di GP IIb/IIIa
- aggregazione piastrinica
quali farmaci inibiscono il recettore P2Y12 piastrinico ?
- inibitori indiretti (profarmaci, irreversibili): ticlopidina, clopidogrel, prasugrel
- inibitori diretti (non profarmaci, reversibili): cangrelor, ticagrelor
quali sono le generazioni di tienopiridine ? come sono stati migliorati i farmaci ?
1: ticlopidina: mielotossica e neutropenizzante
2: clopidogrel: inattivato a livello intestinale, possiede numerose interazioni farmacologiche
3: prasugrel: metabolismo semplificato –> attivazione più rapida, minor suscettibilità alla variabilità genetica
metabolismo di clopidogrel
- inattivato dalla carbossil-esterasi intestinale (CES1) per l’85%
- il 15% rimasto va al fegato
- attivazione mediante diversi passaggi dai citocromi (2C19 in particolare, ma anche 2B6)
interazioni farmacologiche di clopidogrel
il metabolita inattivo che si forma ad opera della CES1 viene coniugato con l’acido glucuronico, formando Clopidogrel Acil-Glucuronide, potente inibitore del citocromo 2C8 (metabolizza la repaglinide, ad esempio)
assorbimento limitato dalla PGP e interazioni del caso
metabolismo del prasugrel
- CES1 intestinale agisce sul gruppo acetato dell’anello tiolico creando una funzione ossidrilica
- CYP2C19 epatico trasforma in metabolita attivo
indicazioni degli inibitori diretti di P2Y12
sono utilizzati a scopo preventivo, nei pazienti con rischio cardiovascolare elevato
vantaggi degli inibitori diretti di P2Y12
non subiscono alcun metabolismo e vanno direttamente ad agire sul recettore in modo competitivo (cangrelor) o non competitivo (ticagrelor).
per questo motivo hanno attività più rapida rispetto a clopidogrel
caratteristiche degli inibitori del recettore PAR-1 della trombina
- vorapaxar e atopaxar sono antagonisti competitivi del recettore
- somministrati per via orale in terapia aggiuntiva
- inibizione reversibile ma a lenta dissociazione
- metabolismo CYP3A4
quali sono e quali caratteristiche limitano l’uso degli inibitori del complesso GP IIb/IIIa ?
sono:
-abciximab (monoclonale)
- tirofiban
- eptifibatide (disintegrina)
uso limitato perchè:
- setting del loro utilizzo in acuto
- unica via di somministrazione endovenosa
- costo elevato
- altro rischio emorragico
come si classificano gli anticoagulanti ?
- farmaci iniettabili
- farmaci somministrabili per via orale
all’interno di queste categorie poi ci sono:
- farmaci più selettivi per Xa o IIa
- farmaci ad azione diretta o indiretta
come si classificano le eparine ? sono anticoagulanti ad azione diretta o indiretta ?
sono anticoagulanti non orali ad azione indiretta.
attraverso una sequenza polisaccaridica interagiscono con l’antitrombina III, formando un complesso terziario che accelerala sua naturale attività di anticoagulante (inibizione IIa e Xa)
come si ottengono le eparine a basso peso molecolare ? quali vantaggi presentano rispetto all’eparina non frazionata ?
si ottengono per depolarizzazione chimica o enzimatica dell’eparina non frazionata. il più usato è enoxaparina
i vantaggi sono:
- spettro di azione più ristretto (Xa) –> rischio emorragico inferiore
- migliore biodisponibilità –> minori problemi in termini di variabilità interindividuale
- emivita maggiore (4h contro 1h)
- non necessità di monitoraggio di laboratorio
qual è l’antidoto delle eparine ? su quali di queste agisce ?
la protamina, che non agisce sul fondaparinux
quale eparina presenta selettività massima per il fattore Xa
fondaparinux
quale reazione avversa su base immunitaria è condivisa tra eparina ed eparine a basso peso molecolare ?
trombocitopenia autoimmune (eparina-indotta, HIT)
vantaggi degli anticoagulanti non orali ad azione diretta
hanno tutti una breve emivita, motivo per cui sospendendo l’infusione si ripristina in maniera rapida l’attività di emostasi
quali sono gli anticoagulanti non orali ad azione diretta ? come agiscono?
inibiscono direttamente il fattore IIa
sono:
- bivalirudina
- argatroban
- desirudina
- lepirudina
quali sono i farmaci anticoagulanti maggiormente impiegati nella prevenzione del rischio tromboembolico ?
anticoagulanti orali cumarinici e non cumarinici
quali sono gli antidoti dei farmaci anticoagulanti orali ?
- warfarin: fitomenadione
- apixaban rivaroxaban: andexanet
- dabigatran: idarucizumab
meccanismo d’azione del Warfarin
inibisce la vitamina K epossido reduttasi di tipo 1 (VKORC1), enzima responsabile dell’innesco di un ciclo redox che determina l’attivazione per carbossilazione di diversi fattori della coagulazione.
agendo sulla sintesi dei fattori della coagulazione, l’effetto del warfarin è ritardato (7-10 gg). allo stesso modo, il ripristino della normale emostasi dopo il termine della somministrazione necessità di circa 1 settimana
come si attua il monitoraggio terapeutico del warfarin ?
controllo dell’INR che deve essere compreso tra 2 e 3
