MODÈLES ANIMAUX:
Contributions (2)
Pas de contribution (1)
Contributions:
- Thérapies symptomatiques pour les symptômes moteurs
- Hypothèses pathogéniques
Pas de contribution:
-Traitement de la maladie
MODÈLES ANIMAUX:
Mécanismes pathologiques (5)
- Stress oxydatif
- Apoptose
- Dysfonction mitochondriale
- Inflammation
- Dysfonction du système de dégradation de protéine
MODÈLES ANIMAUX
Problèmes (2) qui font que les résultats positifs de neuroprotection n’ont pas de traduction cliniquement applicable
(1) Le modèle n’est pas une représentation de la maladie visée
- -> On utilise le modèle du MPTP, qui est corrélé aux effets symptomatiques mais pas à la neuroprotection (l’inhibition de la rasagiline ne donne pas de résultats concluants)
(2) Chez les animaux créés en laboratoire, il existe une homogénéité permettant de comprendre, mais qui n’est pas représentatives des causes multifactorielles et de l’interaction entre ces causes chez l’humain
MODÈLES ANIMAUX: EXEMPLE DE LA RASAGILINE
- L’effet symptomatique testé est-il valide ?
- L’effet neuroprotecteur testé est-il valide ?
- Oui, la prédiction des modèles animaux est corrélée avec la déplétion dopaminegique induite
- Non, de différence de neuroprotection lors de la prise du médicament avec et sans placebo.
DESIGN DES PROTOCOLES
Qu’est-ce qu’on doit connaître sur un médicament avant de commencer la recherche (4)
Il faut bien en connaître l’intervention
- Quelle est sa pharmacocinétique ?
- Quelle est sa pharmacodynamique?
- Quel est son mode d’action?
- Quels sont les effets secondaires
DESIGN DES PROTOCOLES
Quels sont les modes d’action possibles pour un médicament?
- Effet de neuroprotection (conserver l’intégrité neuronale, par exemple en empêchant la mort cellulaire)
- Effet symptomatique (ex, un stimulant, un inducteur de synthèse dopaminergique)
DESIGN DES PROTOCOLES
Exemple de détermination du but de la recherche, avec la sélégine
-Qu’est-ce que la ségéline ?
C’est une inhibiteur de la MAO-B qui se métabolise en amphétamine
Exemple: DATATOP
-Quel est son mode d’action ?
Neuroprotection en empêchant la mort par toxicité cellulaire
DESIGN DES PROTOCOLES
Qu’est-ce qu’une étude avec des crossover ?
Qu’est-ce que ça permet de vérifier?
Groupe 1: On administre une drogue A, suivi d’une drogue B
Groupe 2: On administre une drogue B, suivi d’une drogue A
On regarde si le temps d’action de chacun interfère avec l’autre
DESIGN DES PROTOCOLES
Quel est le but de la recherche (2)
(1) Meilleur qu’un placebo
(2) Meilleur qu’un médicament déjà commercialisé
DESIGN DES PROTOCOLES
Sur quels facteurs se base-t-on pour déterminer que le médicament est meilleur que ceux sur le marché/placebo?
Selon l’effet du médicament dépendant du stade d’évolution de la maladie
- Neuroprotection
- ∆Symptômes moteurs
- Fluctuations
- ∆dyskinésie
SÉLECTION DES PARTICIPANTS
- Quelle population est recrutée en phase 2?
- Quelle population est recrutée en phase 3?
Phase 2: population malade pure
Phase 3: population relativement pure, mais plus hétérogène
SÉLECTION DES PARTICIPANTS
Quel est le but d’avoir une population homogène en pahse 2? (2)
(1) Élimination des caractéristiques qui pourraient masquer l’efficacité (exemple, la prise de d’autres médicaments causant des interactions)
(2) Élimination des caractéristiques qui emmènent des risques supplémentaires (âge)
SÉLECTION DES PARTICIPANTS
Relation entre le nombre de gens, la représentativité et l’homogénéité
++ Représentativité == ++ grand n == - - homogénéité
- -> Emmène un bruit de fond
- -> Représente la population rencontrée en clinique
- -> Plus de chances d’avoir des interactions et des résultats négatifs
- Représentativité == - - N == ++ Homogénéité
- -> Pas de bruit de fond
- -> Ne représente pas vraiment la population rencontrée en clinique
- -> Moins de chances d’avoir des interactions avec d’autres conditions
SÉLECTION DES PARTICIPANTS
Quels sont les critères d’inclusions (3)
(1) Définition de la maladie respectée, et correspondant aux critères diagnostics validés entre institutions pour une reproductibilité fiable
(2) Définition des symptômes ou de la forme clinique visée par l’étude
(3) Consentement
SÉLECTION DES PARTICIPANTS
Quels sont les critères d’exclusion (4)
(1) Malades on évaluables (démence ou état de santé pouvant influencer l’expérience, surtout si c’est à long terme)
(2) Non compliance prévisible
(3) Prudence pour les enfants, les femmes enceintes ou en phase l’allaitement
(4) Facteurs confondants plusieurs maladies et qui pourraient ne pas être représentative uniquement de la condition d’intérêt
GESTION DES BIAIS
Quels sont les types de biais (3)
(1) Biais de sélection
- Dans deux groupes, y a-t-il une caractéristique qui différencie les sujets qui ont accepté VS ceux qui ont refusé de participer ? (Par exemple, on se ramasse juste avec ds gens qui ne peuvent pas être autonomes et conduire car le médicament empêche de conduire)
(2) Biais de confondance
- Comparabilité : si 2 groupes sont différents sur un facteur de risque (trop de fumeurs dans un groupe)
(3) Biais d’information
- Les critères de succès diffèrent entre les deux groupes
RANDOMISATION
En quoi ça consiste (4)?
Qui était Poisson?
- Assigner chaque sujet de façon aléatoire à un groupe d’étude
- Contrôler les biais
- Avoir des groupes comparables
- Retirer un biais de sélection
- -> Poisson avait tenté de falsifier son étude en sélectionnant seulement certaines patientes dans une étude du cancer du sein (99 sets de data erronés)
SÉLECTION DES PARTICIPANTS
Quels sont les types de randomisation
(1) Simple (aléatoire)
(2) Par bloc (les groupes sont assignés selon un code)
(3) Stratifié (en fonction des caractéristiques, comme fumeur, âge…)
INSU
Quels sont les 4 types d’insu?
- Ouverte : le sujet et l’investigateur savent quel traitement va à qui
- À simple insu: l’investigateur sait quel traitement va à qui, mais pas l’évaluateur
- À double insu: Ni l’investigateur, ni le sujet savent quel médicament va à qui, mais l’évaluateur le sait
- À triple insu: absolument personne ne connait l’assignation
INSU
Comment peut-on prévenir l’insu…
-Un médicament donne une couleur particulière à l’urine
-Dans une étude de transplantation de cellules foetales (très invasive)
- On demande aux gens de ne pas décrire la couleur de leur urine (méthode très BS)
- On place les gens dans les mêmes conditions et on leur fait une section de la peau, sans percer le crâne (moyennement éthique)
PLACEBO
- Qu’est-ce qu’un placebo?
- Qu’est-ce qu’un nocebo?
- Qu’est-ce que le Hawthorne effect ?
Qu’ont ces trois phénomènes en commun?
Placebo: un procédé thérapeutique n’ayant pas d’efficacité propre ou spécifique mais agissant sur le patient par des mécanismes psychologiques et physiologiques
–> Par exemple, en activant des opioïdes endogènes qui interfèrent avec l’évaluation du narcotique à tester en agissant sur les mêmes récepteurs, mais ailleurs dans le cerveau, avec les mêmes effets additifs
Nocebo: Médicament qui donne les effets adverses à ceux du médicament testé
Hawhtorne effect : changement des caractéristiques de base entre l’évaluation des critères de sélection et le test baseline
- Comportement
- Santé (clinique, biologique)
PLACEBO
Comment contrer les effets du placebo/nocebo/Hawthorne? (3)
(1) Placebo run-in phase:
- Sélection des gens qui n’ont pas de réponse au placebo, comme ça leur réponse VS celles du placebo seront assez différentes
(2) Sequential parallel comparative design
- plus de 50% sur le placebo, le reste sur le médicament
- Ceux qui ne répondent pas au placebo sont réassignés 50%-50% entre le placebo et le traitement
- Conservation de la puissance
(3) Genetic screening
- Identification des responders plus rapidement lorsqu’on voit des symptômes correspondants
- Dépression, anxiété, colon irritable
UTILISATION D’UN GROUPE CONTRÔLE
Quels sont les 3 possibilités dans l’utilisation d’un groupe contrôle? Quelle valeur est attribuée à chacun?
Groupe contrôle concurrent
-Le meilleur possible
Groupe contrôle historique
- Moyen
- Seulement si la communauté est convaincue que le traitement étudié est efficace et qu’il n’est pas éthique de soumettre des patients à un placebo
Pas de contrôle
-Non.
UTILISATION D’UN GROUPE CONTRÔLE
Quel est le problème à utiliser un groupe contrôle historique (4)
- Les groupes ne sont pas forcément comparables
- Les méthodes de sélection ont changé
- La science a beaucoup évolué
- Les investigateurs ont changé
