Produção de Acetil colina
- entrada de colina no meio intracelular
- acetil-CoA -(colina-acetiltransferase)-> acetilcolina
- Ach vai para vesículas
- potencial de ação leva à exocitose de vesículas
caminhos da Ach na fenda sináptica
- interagir com seus receptores colinérgicos na célula pós-sináptica,
- sofrer ação da acetilcolinesterase presente na membrana da célula pós-sináptica e ser inativada,
- sofrer ação da butirilcolinesterase (falsa colinesterase) e ser inativada
- ativar seus auto-receptores no terminal axônico e realizar feedback negativo sobre sua própria produção.
receptores colinérgicos
- Receptores Nicotínicos
- ionotrópicos: grande influxo de Na+ e pequeno efluxo de K+ ao serem ativados.
-> gânglios: despolarização celular promove a liberação de neurotransmissores (NA na via simpática e Ach na parassimpática).
-> medula adrenal estimula a liberação de adrenalina na
circulação sanguínea.
-> músculo esquelético (SNSomático) gera contração muscular. - Receptores Muscarínicos
*Metabotrópicos: ativação de proteína G acoplada.
M1 ─ Gq ; Estômago e SNC
M2 ─ Gi ; Coração
M3 ─ Gq ; M. Liso, Glândulas e Endotélio
M4 ─ Gi; SNC e Gânglios
M5 ─ Gq; SNC
Qual é a ação dos receptores colinérgicos M1, M3 e M5?
- ativa prot Gq
- produz DAG -> influxo de Ca+
- produz IP3 -> ativa PKC
Portanto: liberação de secreções pelo estômago e glândulas e a contração do músculo liso.
Qual é a ação dos receptores colinérgicos M2 e M4?
- ativa prot Gi
- inibe adenilato ciclase
- ativa canais de fluxo de K+
- hiperpolarização da célula
Portanto: relaxamento do músculo cardíaco (cronotropismo negativo) e inibição da liberação de neurotransmissores nos gânglios.
Tipos de Fármacos Colinérgicos de Ação Direta
*todos agem diretamente sobre receptores colinérgicos
- Ésteres de Colina
- carga positiva do grupo amônio quaternário -> baixa lipossolubilidade.
- grupo éster -> reconhecimento por enzimas inativadoras.
- não são seletivos -> interagem com receptores M e N.
- metil no carbono beta (metacolina) -> eleva a afinidade a M, impede a metabolização pela butirilcolinesterase.
- substituição do grupo éster pelo carbamil (carbacol, betanecol) -> impede a ação de ambas colinesterases.
- Quando há tanto o metil, quanto o carbamil, a molécula tem maior afinidade a receptores M e não sofre ação de colinesterases (betanecol).
- Alcalóides
- carga neutra (exceto a Muscarina, de carga positiva),
- sem grupo éster (não são reconhecidos por enzimas)
- são seletivos.
-> Muscarina: carga positiva (hidrofílica), apenas M
-> Pilocarpina: apenas M, lipofílica
-> Nicotina: apenas N, lipofílica
Enzimas Colinesterases
Catalisam a hidrólise da acetilcolina em colina e acetato.
Apresentam: sítio de ligação para o grupo éster, para amônio quaternário e para colina, além de possuírem sítio catalítico para hidrólise da Ach.
Tipos de Fármacos Colinérgicos de Ação Indireta
- todos agem indiretamente ao elevar a disponibilidade de acetilcolina. Em geral, fazem isso ao inibir as enzimas colinesterases: anticolinesterases
- Antagonistas Reversíveis (hidrofílicos)
-> ligam-se à serina da enzima e formam a carbamil-serina-hidrolisada, que demora para retornar à sua forma ativa. - ação curta: álcoois simples (edrofônio)
- ação intermediária (neostigmina e fisostigmina)
- Antagonistas Irreversíveis
-> fosforilam a enzima, impossibilitando sua hidrólise. - organofosforados
- altamente lipofílicos.
(triclorfom, soman, ecotiofato, paration e malation). - Paration e malation são pró-fármacos (seus metabólitos têm ação biológica).
- A pralidoxima é um fármaco que pode promover, por pouco tempo, a reativação da colinesterase após ação de organofosforados. Sua ação baseia-se na remoção do fósforo da enzima, reativando-a.
Efeitos dos Fármacos Colinérgicos
- glândulas: M1 e M3 elevam a secreção.
- TGI e urinário: M1 do estômago -> elevando a secreção gástrica; e
M3 da musculatura lisa -> contração. - olho: M3 -> contração da pupila e músculo ciliar, aumentando a drenagem do humor aquoso.
- coração: M2 -> cronotropismo negativo, isto é, reduzem a frequência cardíaca.
*Apesar de não agirem diretamente sobre a musculatura lisa dos vasos sanguíneos, podem agir sobre receptores M3 do endotélio vascular, estimulando a síntese de óxido nítrico (NO) e causando vasodilatação.
- sistema respiratório: M3 no músculo liso -> causando broncoconstrição.
- junção neuromuscular: N -> elevando a força de
contração. - SNC: os lipossolúveis podem atravessar a barreira hematoencefálica -> geram excitabilidade.
- nervos periféricos: podem gerar degeneração da bainha de mielina.
*Os organofosforados têm efeitos tóxicos contra parasitas, podendo ser utilizados como pesticidas, anti-helmínticos e contra ectoparasitas.
Fármacos Anticolinérgicos de Ação Direta
Antagonistas competitivos sobre os receptores colinérgicos.
-> de M: alcalóides naturais (atropina e escopolamina) e alcalóides sintéticos (homatropina e ipratrópio)
-> de N (hexametônio e trimetafan) : menor relevância clínica, agem sobre os gânglios.
Fármacos Anticolinérgicos de Ação Indireta
Geram redução da disponibilidade de Ach para os receptores colinérgicos.
- hemicolíneo: inibe transportadores de colina
- vesamicol: inibe transportadores de acetilcolina para as vesículas citoplasmáticas.
