Quelles sont les différentes formes d’administrations?
- gouttes nasales
- inhalation
- pulvérisation (aérosol)
- gargarisme (bain de bouche)
- badigeonnage (à déposer en fénéral sur les amygdales)
- pulvérisation
- Quelles est la surface de la muqueuse?
- Quel est le volume de la cavité nasale?
- Quelles sont les 3 fonctions physiologiques?
- 150-200 cm2 -> rélativement faible
- 15-20 ml
- a) fonction respiratoire: inspiration/expiration
=\> conditionnement de l'air inspiré à 30-32 °C et 98% HR (pour qu'il n'y ait pas d'atteinte de l'épithélium pulmonaire) =\> filtration des particules b) fonction olfactive; zon neurosensorielle c) fonction immunitaire: comme pour toutes les muqueuses
Quelles sont les cellules qui constituent l’épithélium des fosses nasales et quelle est leurs actions?
- Cellules caliciformes (10%): sécrétion de mucus
- Cellules ciliée (20%): activité vibratoire => avancement du mucus et élimination de particules en contact avec l’épithélium
- Cellules non-ciliée (70%): absorption, activité enzymatique, quelques villosités pour augmenter le contact avec l’extérieur
- Cellules basales: cellules indifférenciées selon les stimulis recu, elles se transforment en cellules ciliée, non ciliée ou caliciforme.
- Le mucus est essentiel pour quoi?
- Le mucus est sécrété par?
- Qu’est-ce que le mucus?
- Quelle est sa composition
- Le mcus est essentiel pour le conditionnement de l’air
- Les mucus est sécrété par: glandes nasales sous muqueuse (+++); cellule caliciformes de l’épithélium (+), glandes lacrymales (-)
- C’est un gel visco-élastiques continu => s’étale sur tout les muqueuse
- Epaisseur: 0.5-4 um
- Mouvement permanent donné par les cellules ciliées qui le fait avancer vers la gorge
4. eau (95%), glycoprotéine (2%), protéines (1%) -\> albumine, immunoglobuline, lysosyme (antibactérien), sels inorganiques (1%), lipides (\<1%)
Comment est la vascularisation de la fosse nasale?
- Lamina propria très richement vascularisée pour répondre aux besoins en humidité et en chaleur
- Flux sanguin très important
- Présence de sinus veineux
- Anastomoses artério-veineuses: passage entre artère et veine
=> échanges largement favorisés
=> accès direct à la circulation générale -> pas d’effet de 1er passage hépatique
- Quelle est/sont les fonctions mucociliaire?
- De quoi dépend elle?
- Lorsqu’on développe un nouveau médicament il faut faire attention à quoi?
- Renouvellement de la couche de mucus; élimination des particules
- Elle dépend de: la dynamique des cils (peut être un source de maladie chronique); la fluidité de la couche de mucus (+ eau augment + mvmnt augmente); la sécheresse et température extérieure (influence directe sur l’humidité relative de la couche de mucus); Xénobiotiques; l’air qu’on respire; la cigarette (diminution des foncions mucocilaires)
- Lorqu’on développe un nouveau médicament, il faut démontrer qu’il ne modifie pas ou ne diminue pas la fonction mucociliaire de manière irréversible.
- Quels sont les intérêts de l’évaluation de la fonction mucocilaire?
- Quelles sont les méthodes pour évaluer la fonction mucociliaire?
- Inérêts pour le développement d’une nouvelle formulation: évaluation de la toxicité d’un produit; importance de la réversibilité: si c’est réversible, on peut se permettre d’avoir une diminution de la fonction mucociliaire
- in vitro: culture de cellules
ex vivo: test de Gallay=\> ovservation d'une couche ciliaire et du battement des cils In vivo: test à la saccharine =\> aérosol de saccharine pulvérisé au niveau du nez. Puis on calcule le temps nécessaire pour que le patient ait le goût sucré et la coloration au niveau pharyngé (signe que le produit est éliminé); gamma-caméra
- Quelle est sont activité?
- Quelles sont les différents classes d’enzymes? Donnés des exemples
- Leur activité est moindre par rapport au foie (pseudo-effet de 1er passage)
- Enzymes de phase I (CYP450, monooxygénases, aldéhydes déshydrogénases, éposyde hydroxylase,…); Enzymes de phase II (glucuronyle transférase, glutathion transeférase); Enzyme protéolytiques (aminopeptidases, dipeptidyle peptidase, dipeptidyle carboxypeptidase)
Quels sont les facteurs influencant l’absorption nasale?
Quelles sont les barrières de perméabilité de la muqueuse nasale
- Facteurs physio-pathologique: sécrétion de mucus +/- importante selon le patient, selon s’il est enrhumé
- Nature du principe actif: ionisation; coefficient de partage; affinité avec le mucus (dépend de la molécule avec laquelle on travaille, peut être positif ou négatif); métabolisme
- Formulation galénique: adjuvants (promoteur d’absorption); pH, tonicité, viscosité; système d’application: gouttes vs pulvérisation -> on atteint un zone +/- profonde selon le système; granulométrie: les petites particules sont moins éliminées par la fonction mucociliaire, mais si elles sont trop petites, elles n’enttrent pas en contact avec la muqueuse
- Mucus + drainage mucociliaire
- complexe jonctionnel intercellulaire
- activité enzymatique
Quels sont les différents modèles d’études et pour chaque quelle est la méthode?
- In vivo:
- Méthode par déposition: physiologique, contrôle de l’apparition du PA dans le compartiement sanguin, administration difficile, peu reproductible chez le peit animal
- Méthode par circulation: animal anestésié, contrôle de la disparition du PA du réservoir et/ou dans le compartiment sanguin, variations des conditions
- In situ chez le rat (tête à l’envers, pas facile à étudier)
- Pour étudier les formes pressurisées:
- modèles de nez artificiels: en verre, en silicon: + maléable, possibilité de mimer les cornets
Donnez la définition des préparations nasales
Les préparations naslaes sont des préparations liquides, semi-solides ou solides destinées à l’administration dans les cavités nasales en vue d’une action locale ou systémique.
Elles contiennent un ou plusieurs PA
Elles sont, dans la mesure du possible, non irritantes et n’exercent aucun effets indésirables sur les fonctions de la muqueuse nasal => obligé démontrer qu’on n’a pas d’effets ou des effets réversibles sur la fonction mucociliaire
Elles sont habituellement isotoniques
Récipients monodoses (pour muqueuses très irritées, sans conservateur) ou multidoses (avec conservateurs)
Quelles sont les différentes préparations pour la voie nasale?
Quelles sont les essais et contrôles effectué?
Liquide pour instillation ou pulvérisation nasale
- solution, émulsion, suspension
- instillation: récipient multidose + pipette
- pulvérisation: sous pression avec embout adapté
Poudres nasales: insufflation avec un dispositif adapté
Préparations nasales semi-solides: pommades destinées à être utilisées au niveau des narines ou de la zon pré-turbinale
Solutions pour lavage nasale: isotonique, stérile
Bâtons pour usage nasale
Essais et contrôles:
- qualité et reprodutibilité (cf. aérosol)
- essais d’uniformité de masse et de teneur
- stérilité
- efficacité de la conservation antimicrobienne
Action locale/ systémique?
Action locale:
- Anti-allergiques
- Désinfectants
- Antibiotiques
- Vasoconstricteurs (attention effet d’entrainement -> addict)
Action systémique:
- Alternative à la voie i.v (aussi rapide tout en évitant les déagréments de l’i.v)
- Résorption rapide
- Protection PA vis à vis des sucs digestifs (mais pseudo 1er passage)
- Pas de 1er passage hépatique
- Meilleure observance
- Administration chez les patients ne pouvant déglutir
- Administration de peptides et protéines
- Vaccination
Absorption transmucosale?
Libération modifié?
Absorption tranmucosale:
- Protection de la molécule
- Retenu par le mucus
- Elimination retardée
- Libération prolongée
Libération modifiée:
- Systèmes pulvérants: poudre simple; poudre bioadhésive
- Solutions: solutions simples, solution à viscosité modifiée
- Gels (pas vrmnt facile à administrer): hydrogel (base aqueuse), adhésif, obtenu in situ: administration d’une poudre qui au contatc du mucus devient gel
Quels sont les avantages des formes pulvérantes?
Poudres simples/ poudres bioadhésives?
- Diminution des pertes par écoulement (colle aux parois nasales)
- Meilleur contact PA/muqueuse
- Meilleure stabilité du PA
- Meilleure tolérance
- Pas de problème de solubilité
- Effet bio-mucoadhésif (favorise l’interaction avec la muqueuse)
Les poudres simples:
- Importance de la taille des particules
- entre 2 et 10 um: si >10 um -> pris en charge par la fonction mucociliaire; si < 2um -> flotte dans l’air et arrive dans les poumons
- Possibilité d’ajouter un diluant: cellulose microcristalline, lactose (pour avoir un goût qui indique au patient qu’il a bien pris la dose)
- lyophilisation
Poudre bioadhésives:
- bioadhésion: interaction entre la formulation et la couche muqueuse ou directement la membrane cellulaire
- utilisation de certains polymères: dérivés cellulosiques (HPC, HPMC, MC); Carbopol
- utilisation de microsphères
Pourquoi promoteurs d’absorption?
Quelles sont les différents promoteurs d’absorption nasale?
La muqueuse nasale est plus sensible et délicate que les autres muqueuses donc moins tolérants
- Surfactants:
anioniques: laurysulfate de Na, saponine
non ionique: dérivés polyoxyéthlyènés
=> solubilisation de la molécule; fluidification de la membrane cellulaire
- Sels biliaires: glycocholate de Na
- Acides gras: laurate de Na
- Inhibiteurs enzymatiques
- Chélateurs: EDTA, salicylates
- > enlèvent le Ca2+ et le Mg2+
- > ouverture des jonctions intercellulaires ce qui favorise le passage du PA (attention aussi la porte pour d’autres molécules)
=> nécessaire de montrer qu’une fois le produit arrété, la jonction retrouve son état initial
- Divers: cyclodextrine, mucolytique (acétylcystéine)
Utilisation d’inhibiteurs de protéase? Exemples.
- Pas d’activité pharmacologique propre marquée (augmente activité de molécules)
- bien tolérés
- réversibles
- bestatine, puromycine, amastatine, aprotinine, nécmycine, dérvié de l’acide aminoboronique
Attention possiblité d’interaction avec certaines molécules
Donnez des PA ayant fait l’objet d’études pour l’administration nasale
Donnez des exemples de spécialité
- Médicaments cardiovasculaires:
nitroglycérine, propanolol
=> fort effet de 1er passage hépatique
- Immunomodulateurs:
interféron, vaccins
- Hormonothérapie:
ACTH, Ocytocine, Oestrogènes, Progestérone, Insuline
Exemples de spécialités:
Fentanyl (Instanyl®), DHE (Migranal®), Sumatriptan (Imigran®), Cromoglycale de Na (Nasalcrom®), Calcitonin (Miacalcin®), Estradiol (Aerodiol®)
