Hyperkolesterolemi

Question 1

Vad sker med VLDL i cirkulationen?

Answer 1

VLDL kommer att färdas i cirkulationen och komma i kontakt med lipoproteinlipas på muskelceller och fettceller.

Detta kommer klyva TAG och ApoC från VLDL och omvandla denna till IDL.

Question 2

Vad händer med IDL?

Answer 2

IDL har två bearbetningsvägar:

1. IDL tas upp via receptor-medierad-endocytos i leverceller. Levercellernas LDL-receptorer reagerar på B-100 och ApoE på IDL-ytan. Inne i levercellen kan IDL återvinnas för att bilda nytt VLDL.
2. IDL tas upp av monocyter och makrofagers scavenger-receptorer och lagras bland annat i kärlendotelet. Kan leda till bildning av karaktäristiska xantom.

Question 3

Vilka celler har LDL-receptorer?

Answer 3

Hepatocyter, fibroblaster, lymfocyter, glatt muskulatur, adrenerga celler.

Question 4

Hur absorberar och bryter levern ned kolesterol? Vilka effekter har fritt kolesterol i cytosolen?

Answer 4

1. LDL tas upp via clathrin-beroende endocytos.
2. Endosomen förenas med en lysosom, den sura miljön får LDL-receptorer att dissociera och transporteras tillbaka till cellytan.
3. Lysosomen degraderar LDL till aminosyror och fritt kolesterol. Behöver NPC1 och 2 för att ta sig ut till cytoplasma.
4. Fritt kolesterol inhiberar HMG-CoA Reduktas, aktiverar Acyl-CoA:Kolesterol acyltransferas, nedreglerar LDL-receptorer.

Question 5

Vàrför leder familjär hyperkolesterolemi till en ökad LDL -nivå i blodet?

Answer 5

Sjukdomen innefattar en mutation som neutraliserar LDL-receptorn, vilket även resulterar i en oförmåga för cellerna att ta upp fritt LDL och en ökad plasma-kolesterol-nivå.

Question 6

Vilka graderingar av hyperkolesterolemi finns? Vad innebär de?

Answer 6

Grad 1: Komplett avsaknad av LDL-receptorer.

Grad 2: Receptorerna kan inte klyvas för transport till golgi och cellytan.

Grad 3: Receptorerna kan inte binda in till LDL, men kan ta sig till cellytan.

Grad 4: Receptorerna uttrycks inte i clathrin-zoner. Omöjliggör invaginering.

Grad 5: Receptorerna begår inte pH-dissociation. Receptorerna fastnar i endosomen. Kan inte återvinnas.

Question 7

Vilka varianter av hyperkolesterolemi finns? Vad har de för konsekvenser?

Answer 7

Heterozygot: 2-3 ggr fler kolesterol. Senxantom, tendens till tidig arteroskleros.
Hälften så många LDL-receptorer som det normala.

Homozygot: 5-6 ggr fler kolesterol. Leder till hudxantom, arteroskleros i hjärta, hjärna, perifer cirkulation. Hjärtinfarkt innan 20 år.

Båda tillstånd leder till ökad LDL-syntes och kolesterolnivå i och med den minskade återabsorptionen.

Question 8

Vilka farmakologiska behandlingar för hyperkolesterolemi finns?

Answer 8

Statiner - hämmar HMG-CoA-Reduktas, uppreglerar LDL-receptorer.

Resiner - binder gallsyra, förhindrar att det återabsorberas i blodet. Leder till ökad syntes/kolesterolexkretion.

Fibrater - aktiverar lipoproteinlipas.

Nikotinsyra - hämmar lipolys i fettväv.

Omega-3 - sänker TAG.

PCSK-9-hämmare - minskar återupptag av LDL-receptorer.