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Jung Flashcards

(57 cards)

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1
Q

Unterschied zwischen 20S und 26S Proteasom

A

20S
- bei Archeen, Hefen, Tieren, Pflanzen

26S

  • 20S + 19S Regulator
  • 19 + 20 + 19 = 30S

Regulator kann Proteine binden und entfalten

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2
Q

WW zwischen metabolischem Syndrom und proteasomalen System

A
  • Übergewicht - chronische Inflammation (TNFalpha, IL-6 inhibieren eNOS)
  • iNOS ist hochreguliert (zusammen mit Superoxid vermehrte ROS)
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3
Q

Adiponektin

A
  • antiapoptotisch
  • antiatheroskerotisch: verhindern Transformationvon Makrophagen in Schaumzellen
  • reduziert LDL vermittelte ROS Synthese und erhöht NO
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4
Q

Weitere Adipocytokine

A

Resistin: senkt NO und eNOS
PAI1: NFkB Aktivierung, proinflammatorisch
Visfatin: durch TNFalpha und IL6 inhibiert, proinflammatorische und anti Effekte
Apelin: wirkt sättigend, erhöht Körpertemp., induziert NO vermittelte Gefäßerweiterung

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5
Q

NADPH Oxidase Inhibition im Fettgewebe

A

Verringerung der Adipokindysregulation
Linderung der Effekte von Diabetes
Verbesserung der Hyperlipidämie
Linderung der NASH

Ox Stress idt früher Faktor vom MS
Übergewicht induziert Redoxshift

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6
Q

Antioxidative Systeme der Zelle

A
  1. niedermolekulare Antioxidantien (Vit. C, Glutathion)
  2. enzymatische A (Catalase, SOD, Ferritin)
  3. Proteinreparatursysteme für ox. Cystein und Methioninreste (Proteasom, GSHReduktasesystem, Proteasen, Lipasen)
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7
Q

Gate

A

Konformationsänderung zur Öffnung

  • alpha subunits biegen NTerminus weg
  • nur entfaltete Proteine passen rein, Proteolyse somit streng reguliert
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8
Q

Abbau

A
  • Zu Oligopeptiden (durchschnittlich 8-12 AS)
  • Abbau ist von beiden Seiten möglich
    Proteasom erkennt hydrophobe normalerweise innen liegende Sequenzen
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9
Q

Aufbau

A

2 alpha UE
2 beta UE
jeweils 7 UE, bei beta davon drei katalytische Proteasen

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10
Q

Was geschieht mit defekten Proteasomen?

A

Wie alle Proteine können auch UE des Proteasoms oxidativ modifiziert werden.

  • freie oxidierte und entfaltete UE werden über das 20S Proteasom abgebaut
  • ganze nicht mehr funktionelle 20S werden lysosomal abgebaut
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11
Q

Lipofuscin

A
  • lagert Metallionen ein - Fenton

- beansprucht Proteasom, Kapazität sinkt

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12
Q

Abbau nativer, funktionierender Proteine

A

Durch UPS

  • 20S und 19S = 26S
  • 19S und 20S und 19S = 30S
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13
Q

Was macht der 19S Regulator?

A
  • bindet an 20S
  • aktiviert es (Gate öffnet sich nach Bindung)
  • bindet uniquitinilierte Proteine
  • entfaltet diese unter ATP Verbrauch
  • ohne ATP und Mg2+ löst sich 19S vom 20S, ebenso unter ox Stress
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14
Q

Ubiquitin

A
  • Verknüpfung erfolgt über Lysinreste

- 4er Ubiquitinmolekülketten sind stärkstes Abbausignal

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15
Q

Deubiquitinasen

A
  • Cysproteasen und Zinkmetalloproteasen

- verhindern den Abbau von polyubiquitinierten Proteinen

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16
Q

Immunoproteasom

A
  • induziert durch TNFalpha, LPS, IFNy
  • generiert Oligopeptide die auf der Zelle auf MHC 1 (T-Zellen) präsentiert werden (Zelle wird vernichtet wenn PAMP)
  • hat Regultorprotein 11S gebunden
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17
Q

Hydrolyse einer Peptidbindung durch 20S

A
  • Hydroxylgruppe (N-terminales Threonin von aktiver subunit) greift Carbonylgruppe der Peptidbindung an
  • Acyl-Enzym-Intermediat: Teil des Fragmente bleibt am aktiven Zentrum gebunden

Andere Methode Spilcing
- Wassermolekül stellt Hydroxygrupoe wieder her und C-Terminus des freigesetzten Peptids

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18
Q

ERAD

A
  • Endoplasmatic reticulum associated degradation

- Qualitätskontrolle neu synthetisierter Proteine

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19
Q

BiP

A
  • erkennt hydrophobe Enden teilweise entfalteter Proteine

- verringer Aggregatbildung und liefert sie an Ubiquitinierungsmaschinerie

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20
Q

UPR

A

Unfolded protein Response

Akkumulation fehlgefalteter Proteine führt zu Apoptose

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21
Q

Cytomegalovirus HCMV

A

Exprimiert zwei Membranproteine US11 und US2, die MHC1 und 2 im ER binden und sie ins Cytosol transportieren wo sie abgebaut werden
- virale Ag werden nicht mehr präsentiert

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22
Q

Proteasom und Krebstherapie (Bsp Inhibitor)

A

Proteasomale Aktivität ist sehr hoch in Tumorzellen
Inhibition als Therapie
- führt zu Zellzyklus Arrest und Apoptose
- durch Peptidboronate bspw. Bortezomib

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23
Q

Apoptose bei Proteasominhibition

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A

Bei Non-Hodgkin, Prostata, Lungenkrebs…

  • Wirkung läuft über Apoptose induzierenden Fakor
  • AiF ist normalerweise in Zwischenmembranraum von Mitos lokalisiert
  • bei Mitoschäden wird er freigelassen
  • geringer AIF Ausstrom wird schnell ubiquitiniert und abgebaut - kein Einfluss
  • 26 S Inhibition - massive Ansammlung AIF - Apoptose

Auch weitere pro und antiapoptotische Faktoren werden über UPS reguliert (pro mit kürzerer Halbwertszeit)

24
Q

Proteasom und NFkB

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A

Proteasom inhibiert den Inhibitor von NFkB

- Proteasominhibition führt zu NFkB Inhibition

25
NFkB aktiviert
``` Cyclooxigenase 2 (Entzündung) ICAM 1 (transportiert Leukozyten ins Gewebe) MMPs (lassen Tumor in anderes Gewebe ein dringen, löst Verbindungen zwischen normalen Zellen auf) ```
26
Nrf2
- Nrf2 liegt normalerweise an seinen Regulator Keap1 - wird ubiquitiniliert und zum UPS gebracht - wird Keap1 oxidiert (bei Redoxshift) setzt er Nrf2 frei - NRf2 wird phophoryliert, gelsngt in Zellkern und bindet an einen Komplex - Komplex induziert antioxidative Antwort
27
Parkinson
Symptome - Muskelstarre - Bradykinese (verlangsamte Bewegung) - Tremor - Instabilität Degeneration von nigrostrialen dopaminergen Neuronen Erst Symptome wenn Dopaminlevel auf 40% sinken Alpha synuclein agregate
28
Therapieansätze Parkinson
Eisenchelatoren (ROS durch Fenton) GSH-Vorläufer Inhibitioren der Monoaminooxidase (weniger H2O2)
29
Huntingtin
Polyglutaminrest am am Huntingtinprotein - frei ist es zelltoxisch, bildet inclusionbodies - Agregate sind stark ubiquitiniliert, Abbau jedoch wenig, 20S und 26S Proteasomhemmung
30
ALS Amyotrophe Lateralsklerose
- Mutation der SOD 1 (keine Entgiftung von O2•- zu H2O2) Mutierte SOD1 bildet Aggregate, ROS steigen, Proteasomaktivität sinkt - Aggregate füllen die Zelle, Funktion sinkt - Nrf2 mRNA ist runtergeregelt
31
Proteinaggregate AD
``` Neuronale Plaques Neurofibrillary tangles (NFT) bestehend aus paired helical filaments, welche aus hyperphophoryliertem Tau bestehen ```
32
Insulin im Hirn
- Proliferation, Differenzierung - antiapoptotisch via PI3K/ AKT/ mTOR - Dopamin und Serotonin erhöht sich - positive Effekte auf Lernen und Gedächnis
33
Cholesterol als Risiko für AD
- erhöhter Chospiegel - erhöhte Amyloidbetasynthese, Abbau sinkt - Amyloidbeta katalysiert mit Cho Oxysterole: neurotoxisch, Insulinsignaling wird beeinflusst-Resistenz
34
Nicht Radikale
H2O2 | Peroxinitrit (ONOO-)
35
Radikale
ROS, NOS Nicht Radikale Große Moleküle nach zb Lipidperoxidation
36
ROS Hauptquellen
Mito: Complex 1 und 3 Monoaminooxidase Carinitin Palmitoyltransferase 1 ER: NADPH Cytochrome P450 Reduktase Cyclooxigenase Plasmamembran: NADPH Oxidase uncoupled eNOS Cytosol NO Synthase
37
Enstehung Hydroperoxyl
Superoxidanionenradikal im Lysosom oder mitochondrialer Matrix (saurer pH) wird protoniert HO2• - klein und ungeladen, sehr leicht membrangängig und deutlich reaktiver als Superoxidanionenradikal - kann im Gegensatz zu Superoxid Lipidperoxidation initiieren
38
NO
- vasodilatierend - Abwehr gegen MO - bei Sepsis können Makrophagen so viel NO freisetzen dass es zu Blutdruckabfall kommt, Schock
39
Peroxinitrit mit und ohne CO2
Ohne - ca. 70% Peroxinitritsäure isomerisiert zu Nitrat (NO3- und H+) - ca. 30% reagiert zu NO2• (Stickstoffdioxidradikal) und HO•(Hydroxylradikal) Mit: ONOO- + CO2 reagieren zu ONOOCOO- (Nitroperoxylcarbonat-Anion) - dissoziiert zu Stickstoffdioxidradikal und CO3•- (Carbonatradikal-Anion)
40
Hinweis für Inflammation durch Peroxynitrit
3-Nitrotyrosin - ensteht durch Peroxynitrit 1) ONOO- + CO2 -> ONOOCOO- 2) ONOOCOO- -> •NO2 + CO3•- 3) TyrH + CO3•- -> Tyr• HCO3- 4) Tyr• + •NO2 -> Tyr-NO2
41
Was kann die Zelle gegen Peroxinitrit machen?
Glutathionperoxidase entgiftet
42
Antioxidative Effekte von •NO
- entsteht durch eNOS als L-Arginin - induziert die Bildung antioxidativer Enzyme wie SOD - vasodilatierend
43
Fentonreaktion mit Cu
Cu+ + H2O2 -> Cu2+ + OH- + •OH dann Cu2+ + O2•- -> Cu+ + O2 Summe: Haber-Weiss-Reaktion O2•- + H2O2 -> O2 + OH- + •OH
44
EPR
Electron paramagnetic Resonance - ermöglicht die Detektion eines einzelnen ungepaarten Elektron - homogenes Magnetfeld Generator - Mikrowellenemittierer
45
Cu und ox. Stress
- Induziert einerseits Fentonreaktion - Andererseits antioxidativ da essentiell für CuZn-SOD (und Cytochrom C Oxidase) - Mangel kann teilweise durch MnSOD ausgeglichen werden - Mangel führt zu verringerten Granulozyten, Leukozyten, Erythrozyten - Cu ist deutlich potenter als Fe aber auch weniger vorhanden
46
Morbus Wilson
Störung der ATPase die Cu in die Galle aussscheidet Akkumulation von Cu in Leber, Auge… Entzündung der Leber…
47
Primäre ROS und Sekundäre ROS
Primär: • NO (Stickoxidradikal) H2O2 (Wasserstoffperoxid) O2•- (Superoxid) bzw. HO2• (Hydroperoxyl) Sekundär: CO3•- (Carbonatradikal) •OH (Hydroxylradikal) •NO2 (Stickstoffdioxidradikal)
48
UCP1
- baut den benötigten Protonengradienten für die ATP-Synthese ab - von Intermembranraum in Mitomatrix - Wärme wird frei - möglich auch chemisch durch 2,4-Dinitrophenol
49
ROS durch Mito
- an Komplex 1 und 3 fallen Elektronen raus, molekularer Sauerstoff nimmt diese auf - Superoxid - wird in Matrix freigelassen und schädigt so DNA, Proteine, mehr ROS - Komplex 3 gibt sie auch in Intermembranraum ab, können so ins Cytosol (oder als Hydroperoxyl) und dort schaden
50
Peroxysomen
- Alpha und beta Oxidation von Fettsäuren - Enzyme geben ROS ab - enthalten sehr viel Catalase - auch Xanthinoxidase (Superoxid) und iNOS
51
ER
- oxidierende Umgebung - Disulfidbindungen (Oxidation) neuer Proteine werden durch: Proteindisulfidisomerase (PDI) und ER resident protein (Ero1p) induziert = Thiol-Oxidation von PDI und Ero1p sind für 25% des ox. Stress der Zelle verantwortlich
52
Phase l Enzyme
Monoaminooxidase Cyp Enzyme Hydrolasen
53
Phase ll Enzyme
``` UDP-Glucuronosyltransferase Sulfotransverasen N-Acetyltransferase Glutathion S Transferase Konjugation mit AS ```
54
ROS an Plasmamembran
- NADPH-Oxidase | - membrangebundene Cyclooxigenase (wandelt Arachidonsäure in PGE, Thromboxane um)
55
Alpha liponsäure
Chelatbildner | Kann Antioxidantien regenerieren
56
Harnsäure
Im Blut Antioxidans | In der Zelle Prooxidans
57
Wozu S Glutathionylierung?
- reversible posttranslationale Modifikation - schützt Cysteinreste irreversibel oxidiert zu werden - dient als GSH Speicher - rückgängig durch Glutaredoxin
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