Lipolys

Question 1

Vilka hormoner driver lipolys i fettväv och vilken intracellulär signal är gemensam?

Answer 1

Glukagon och adrenalin; gemensam signal är ökning av cAMP med efterföljande aktivering av PKA.

• Adrenalin (vanligast) = Akut = cAMP/PKA = Primär
• Glukagon = Akut = cAMP/PK =
  Sekundär
• Kortisol = Långsam = Genreglering = Permissiv
• GH = Långsam = Anti-insulin = Förstärkande

Question 2

Vilken fysiologisk situation är den typiska utlösaren för lipolys i fettväv, och vad är syftet?

Answer 2

Fasta, stress eller fysisk aktivitet; syftet är att frigöra fria fettsyror som bränsle till andra vävnader när glukostillgången behöver sparas.

Question 3

Vad gör PKA på lipiddroppen som möjliggör att ATGL kan arbeta?

Answer 3

PKA fosforylerar perilipin så att co-aktivatorn CGI-58 frigörs och kan aktivera ATGL.

Question 4

Varför är ATGL inaktivt i viloläge trots att det finns vid lipiddroppen?

Answer 4

Det saknar tillgång till sin co-aktivator CGI-58, som hålls bunden/inlåst av strukturer på lipiddroppen tills hormonell signal frigör den.

Question 5

Vilket är den sekventiella enzymordningen i lipolys och vad blir slutprodukterna?

Answer 5

ATGL, därefter HSL, därefter monoacylglycerol-lipas; slutprodukterna blir fria fettsyror och glycerol.

Question 6

Varför skickas glycerol från fettväv till levern vid lipolys, och vad är huvudfunktionen där?

Answer 6

Glycerol används som substrat för glukoneogenes i levern för att stödja blodglukos under fasta.

Question 7

Varför måste fettsyror aktiveras innan de kan oxideras, och vad kallas den aktiverade formen?

Answer 7

β-oxidationens första steg (acyl-CoA-dehydrogenas) kan endast katalysera oxidation av en tioesterbunden fettsyra (acyl-CoA).

Den fria karboxylgruppen i en fettsyra är kemiskt inert i detta sammanhang och kan inte oxideras av enzymet.

Question 8

Vilket enzym katalyserar fettsyraaktivering och vilken intermediär bildas först?

Answer 8

Acyl-CoA-syntetas

Först aktivering av fettsyran med ATP till acyl-adenylat, därefter överföring av acylgruppen till CoA.

Question 9

Varför kostar fettsyraaktivering två ATP-ekvivalenter trots att bara en ATP används?

Answer 9

ATP omvandlas till AMP och pyrofosfat; detta motsvarar förlust av två högenergifosfatbindningar.

Question 10

Varför behövs carnitine shuttle över huvud taget?

Answer 10

Långkedjiga acyl-CoA kan inte passera det inre mitokondriemembranet utan att först omvandlas till acyl-karnitin.

Question 11

Vad menas med att CPT-I är “commitment step” och varför är det viktigt?

Answer 11

Det är steget som för in långkedjiga fettsyror i mitokondrien för oxidation; när acylgruppen väl förs in är cellen i praktiken “committad” till att oxidera den.

Question 12

Vilken metabol signal hämmar CPT-I och vad representerar den signalen?

Answer 12

Malonyl-CoA; representerar att fettsyrasyntes är aktiv och att samtidig fettsyraoxidation ska bromsas.

För att förhindra samtidig fettsyrasyntes och fettsyraoxidation, vilket annars skulle ge en meningslös cykel med energiförlust.

Question 13

Vad är den centrala poängen med att cytosolen och matrix har separata CoA-pooler?

Answer 13

För att hålla fettsyraaktivering/hantering och β-oxidation rumsligt separerade samt undvika att acylgrupper blandas mellan processer som ska regleras oberoende.

Question 14

Varför är fettsyraaktivering irreversibel i cellen?

Answer 14

Pyrofosfat som bildas hydrolyseras till två fosfatjoner, vilket driver reaktionen framåt —-> starkt exergon reaktion

Question 15

Vad är den exakta funktionen hos CPT-I?

Answer 15

Att överföra acylgruppen från CoA till karnitin och bilda acyl-karnitin.

Question 16

Hur transporteras acyl-karnitin över det inre mitokondriemembranet?

Answer 16

Via karnitin/acyl-karnitin-translokas som fungerar som antiport.

Question 17

Vad sker samband med att Acyl-Carnitin transporteras in i mitokondrien? Vilken typ av transportör?

Answer 17

Fritt karnitin transporteras ut till cytosolen genom samma transportör som är en Antiport

Question 18

Vad är CPT-II:s exakta funktion i matrix?

Answer 18

Att återöverföra acylgruppen från karnitin till CoA och regenerera acyl-CoA.

Question 19

Vad händer intracellulärt direkt efter receptoraktivering vid lipolys?

Answer 19

Adenylatcyklas aktiveras och den intracellulära koncentrationen av cAMP ökar.

cAMP aktiverar proteinkinas A (PKA).

Question 20

Vilka två huvudsakliga mål fosforylerar PKA på lipiddroppen?

Answer 20

Perilipin och hormonkänsligt lipas (HSL).

Question 21

Vad är perilipins funktion i ofosforylerat tillstånd?

Answer 21

Perilipin skyddar lipiddroppen och förhindrar lipasers tillgång till triacylglyceroler.

Question 22

Vilken funktion har Peripilin i lipolysen?

Answer 22

Binder till CGI-58 och aktiverar ATGL.

Question 23

Vilket substrat klyver ATGL och vad bildas?

Answer 23

Triacylglycerol klyvs till diacylglycerol och en fri fettsyra.

Question 24

Vilket enzym verkar efter ATGL och vilket steg katalyserar det?

Answer 24

Hormonkänsligt lipas (HSL) klyver diacylglycerol till monoacylglycerol och fri fettsyra.

Question 25

Vilket enzym avslutar lipolysen och vilka slutprodukter bildas?

Answer 25

Monoacylglycerol-lipas klyver monoacylglycerol till glycerol och fri fettsyra.

Question 26

Summera hela lipolysen.

Answer 26

Hormonell aktivering av Gs-kopplad receptor leder via cAMP och PKA till fosforylering av perilipin och HSL, vilket möjliggör ATGL-initierad lipolys följt av HSL- och monoacylglycerol-lipas-medierad fullständig nedbrytning av triacylglycerol.

Question 27

Beskriv fettsyra-aktivering med formel och beskriv vad som bildas och vilket enzym som katalyserar reaktionen.

Answer 27

Fettsyra + CoA-SH + ATP → Acyl-CoA + AMP + PPᵢ **Enzym** = Acyl-CoA-syntetas Förbrukar 2 högenergifosfatbindningar (ATP → AMP) och det bildas en Acyl-coA, den aktiverade fettsyran

Question 28

Beskriv CPT-1-reaktionen vid det yttre mitokondriemembranet med reaktionsformel, enzymet som katalyserar reaktionen samt vad som bildas och dess betydelse.

Answer 28

Acyl-CoA + Karnitin → Acyl-karnitin + CoA-SH **Enzym** = Carnitin-palmitoyltransferas I (CPT-1) Det bildas Acyl-karnitin som kan föras in i mitokondrien via ett translokas. Utan Karnitin kan inte acylgruppen gå in i mitokondrien. Acyl-karnitin transporteras in i mitokondriematrix (via translokas), där CPT-2 gör omvänd reaktion. Carnitin-palmitoyltransferas I (CPT-1) HÄMMAS AV MALONYL-COA

Question 29

Beskriv fettsyra-aktivering med formel och beskriv vad som bildas och vilket enzym som katalyserar reaktionen.

Answer 29

Fettsyra + CoA-SH + ATP → Acyl-CoA + AMP + PPᵢ **Enzym** = Acyl-CoA-syntetas Förbrukar 2 högenergifosfatbindningar (ATP → AMP) och det bildas en Acyl-coA, den aktiverade fettsyran.

Question 30

Om vi utgår ifrån att en mutation i proteinkinas A leder till överproduktion av ett aktivt proteinkinas A i adipocyter. Hur kan adipocyternas fettdepåer förändras av denna mutation? Motivera och förklara ditt svar.

Answer 30

Ett aktiverat proteinkinas A kommer att stimulera mobilisering och nedbrytning av TAG vilket resulterar i utarmning av fettdepåer i adipocyterna. Lipider i adipocyter lagras i droppar belagda med perilipinproteiner, vilka begränsar tillgången till lipiddroppar för lipaser. Ett aktivt PKA fosforylerar det hormonkänsliga lipaset (HSL) och perilipinmolekylerna. Fosforylering av perilipin orsakar dissociation av proteinet CGI. CGI associeras med fettriglyceridlipas (ATGL) som nu aktiveras. Aktivt ATGL omvandlar TAG till diacylglyceroler och frisätter en fettsyra. Det fosforylerade perilipinet associeras också med fosforylerat HSL, vilket ger tillgång till lipiddroppen där HSL omvandlar diglycerider till monoglycerider samt frisätter en fettsyra. Sedan omvandlar monoacylglycerollipaset monoglyceriderna till glycerol en fri fettsyra.