LM IBD

Question 1

vilka angreppspunkter för LM finns vid IBD?

Answer 1

NF-Kb
IL-12 AK
TNF AK
inducering av treg
integrin/kemokin-R hämmare

Question 2

Vedolizumab

Answer 2

Humaniserad AK mot alfa4beta7 integriner som uttrycks på lymfocyter med specifik homing till GI-epitel. Därmed hämmas adhesion till madCam-1, vilket ger mindre infiltration och inflammation.

Dämpningen är selektiv för GI

Question 3

Steroider

Answer 3

binder GR som bildar en homodimer av 2 st receptorer. Komplexet går in till kärnan där transkription regleras genom hämning av promotorregioner av gener tillhörande GREs, t.ex. NF-kB, AP-1 etc. Dessa transkriptionsfaktorer kodar för proinflammatoriska cytokiner och adhesioner. Nettoeffekten är hämmad inflammation och apoptos av T-celler

Question 4

Vilka LM-grupper finns det för behandling av IBD?

Answer 4

steroider
5-ASA
immunmodulerande LM
- azatioprin
- metotrexat
biologiska LM
- infliximab

Question 5

budesonid

Answer 5

lokal effekt i tarmen, hög lokal antiinflammatorisk effekt. Högre förstapassage metabolism (90%), varpå den i ekvivalenta doser med steroider med systemiska effekt har mindre effekt på PHA axeln och inflammatoriska markörer.

Binder med högre affinitet till steroid-R, och kan därmed ges i lägre dos

Question 6

prednisolon

Answer 6

kortikosteroid med GC och mineralkortikoid aktivitet. Används för antiinflammatoriskt och immunsuppressiv behandling.

Delar av effekterna är följande:

• hämning av den inflammatoriska responsen genom exempelvis reducerad vaskulär permeabilitet och, som en följd av det, migrationen av granulocyter. Samtidigt hämmas också granulocyternas och makrofagernas funktioner.
• hämning av immunförsvarets funktioner, som till exempel makrofagernas funktion, produktionen av humorala antikroppar och den cellulära immuniteten.
• hämning av proteinsyntesen i den extrahepatiska vävnaden och ökad proteinkatabolism.
• hämning av glukostransporten till cellerna och den intracellulära fosforyleringen vilket resulterar i hyperglykemi.
• stora doser orsakar hyperkolesterolemi och en ökad mängd fria fettsyror i blodet samt omfördelning av fettdepåer från extremiteterna till bålen.
• minskad koncentration av 1,25-dihydroxyvitamin D3 och hämning av kalciumupptaget från tarmen vilket, tillsammans med andra faktorer, leder till försämrad syntes av osteoid vävnad, vilket i sin tur kan leda till osteoporos.
• ökad natrium- och vattenretention samt hypokalemisk alkalos.

Question 7

immunmodulerande ämnen

Answer 7

azatioprin
- basal immunsupression, som kan kombineras med GC. Metaboliten 6-merkaptoourin passerar cellmembran och omvanslas till purinanalogen tioinosinsyra
Exakta verkningsmekanismer inte klarlagda

metotrexat (antimetabolit)
- folsyra-analog som hämmar DHFR, därmed hämmad DNA-syntes

Question 8

infliximab

Answer 8

Infliximab

• TNF-alfa hämmare
• Chimär monoklonal AK av IgG1-typ, binder lösligt och cellbunden TNF-alfa.
• Effekten blir minskad inflammation och apoptos av immunceller

Problem är AK-bildning mot LM vid upprepad behandling, kombination med immunsupressiva LM behövs också

Question 9

sulfasalazin vs 5-aminosalicylsyra (ASA)

Answer 9

Patienter med ledbesvär har bättre effekt av sulfasalazin pga mer systemisk absorption, jämfört med om bara 5-ASA ges.

Sulfasalazin spjälkas av tarmbakterier i kolon till sulfaspyridin och mesalazin=5-ASA. Sulfaspyridin absorberas snabbt och metaboliseras delvis till en inaktiv metabolit. Den huvudsakliga effekten/antiinflammation mediaras av lokal frisättning av mesalazin

Question 10

effekt av mesalazin/5-ASA

Answer 10

1. inhiberar COX och lipooxygenas: syntes av PG/LT hämmas
2. inducerar och stimulerar PPAR-gamma
3. hämmad aktivering TLRs och NF-kb
4. antioxidant
5. minskad leukocytadhesion via hämning av AICAR, AICAR ackumuleras och stimulerar adenosinfrisättning, vilket reducerar inflammation lokalt då adhesion minskar till endotel
6. immunsupression; lymfocyt och granulocytmetabolism hämmas
7. ev. bakteriostatisk effekt av sulfapyridin, med oklar klinisk effekt.

Question 11

exempel på biologiska LM

Answer 11

infliximab
golimumab
vedoliuzumab
ustekinumab

Question 12

golimumab

Answer 12

humaniserad monoklonal AK som binder specifikt till TNF-alfa och neutraliserar dess biologiska funktion genom att blockera interaktion med TNF-alfa receptorerna p55 och p75 på cellmembranet

Question 13

vedolizumab

Answer 13

humaniserad monoklonal monoklonal antikropp som anges tarm specifik då den binder till alfa4beta7-integrin varpå lymfocyter inte kan binda till tarmslemhinnans MADCAM-1, därmed sker ingen utvandring av lymfocyter från blodbanan till slemhinnan

Question 14

ustekinumab

Answer 14

helt humaniserad monoklonal AK som binder till humana cytokiner: IL-12, IL-23