PHARMACO - Cours 4

Question 1

Définir : Pharmacologie pédiatrique

Answer 1

Traite de l’application des principes de base de la
pharmacologie à la thérapeutique anténatale, néonatale et
pédiatrique!

Question 2

Nommez les facteurs de la constitution de chaque individu qui influence l’intensité des effets d’un Rx

Answer 2

• La masse corporelle!
• La composition corporelle!
• Le niveau de maturité fonctionnelle
  
  • des membranes (absorption et distribution)!
  • des organes (biotransformation et élimination)!
  • des systèmes enzymatiques (biotransformation)!
  • des systèmes de transport (abs, dis., biotrans, élim.)!
  • des cibles biologiques (réponse thérapeutique)!

Question 3

Particularités de la population pédiatrique

Answer 3

• Masse et composition corporelles différentes de celles de l’adulte
• Immaturité fonctionnelle importante (membranes, organes et syst. d’éliminationet de biotransformation…)
  
  • Siège de nombreux changements anatomiques, physiologiques et biochimiques pour lesquels les conséquences d’une exposition aux Rx sont parfois imprévisibles –> Croissance rapide, différenciation cellulaire, développement tissulaire

Question 4

Pourquoi est-ce que les médicaments en pédiatrie ont une évaluations spécifiques insuffisantes?

Answer 4

Orphelins thérapeutiques

• Contraintes éthiques et difficultés techniques
  
  • Impossibilité de réaliser des études chez enfants volontaires sains
  • Limitation du volume de sang pouvant être prélevé
  • Difficulté à mesurer certains paramètres cliniques et paracliniques
• Contraintes économiques
  
  • Absence de rentabilité commerciale du développement de nouvelles molécules

Question 5

Dans la pharmacologie pédiatrique, pourquoi est-ce que la présentation galénique est inadaptée?

Answer 5

Difficile d’ajuster et d’individualiser le dosage, surtout si traitement chronique, où le traitement de maintien doit être
ajusté en fonction des différences développementales au niveau pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique.!

Question 6

Est-ce que c’est possible d’utiliser des médicaments lors de la grossesesse?

Answer 6

• Usage fréquent (40-90%) de Rx pendant la grossesse!
• La plupart sont sécuritaires pour le foetus!
• Certains peuvent être toxiques pour le foetus
  
  • malformations congénitales!
  • déficits fonctionnels et/ou morphologiques!
  • autres formes de toxicité (décoloration des dents avec tétracycline)!

Question 7

Lors de la grossesse, qu’est-ce qui permet le passage du Rx vers le foetus? Quelles sont les conséquences de ce passage?

Answer 7

Le placenta permet le passage de la plupart des Rx, ce qui risque d’exposer l’embryon en développement et le foetus à leurs effets pharmacologiques et tératogènes (pour certains Rx).

Question 8

Nommez les facteurs déterminants du transfert placentaire et des effets d’un Rx sur le foetus:!

Answer 8

1. Dose administrée
2. Caractéristiques physicochimiques du Rx
3. Débit sanguin utéro-placentaire (détermine quantité et vitesse à laquelle Rx atteint le foetus)
4. Pharmacocinétique du Rx chez la mère (ADME, liaisons protéiques et tissulaires, clairance plasmatique)
5. Durée d’exposition au Rx
6. Caractéristiques de distribution dans différents tissus foetaux
7. Étape de développement de l’embryon et du foetus
8. Rx utilisés en combinaison (interactions médicamenteuses)

Question 9

Nommez les facteurs qui augmente la distribution

Answer 9

• Modifications: masse et composition corporelles!
• ↑ débit cardiaque et volume sanguin!
• ↓ protéines plasmatiques (albumine, α1-glycoprotéine)

Question 10

Nommez les facteurs qui augmente l’éliminaiton rénale

Answer 10

• ↑ flux sanguin rénal
• ↑ filtration glomérulaire

Question 11

Le passage transplacentaire des médicaments est passive ou active?

Answer 11

Diffusion passive → forme prédominante des échanges

Question 12

Le passage transplacentaire des Rx est fonction de:

Answer 12

• Concentration dans la circulation maternelle
• Propriétés physico-chimiques du Rx
  
  • (Liposolubilité, degré d’ionisation, dimension moléculaire)
• Liaison aux protéines plasmatiques! !-Propriétés du placenta
• Transporteur placentaire

Question 13

Relation entre la dimension molécule et le passage transplacentaire des médicaments

Answer 13

• Rx de PM< 500 Da ⇒ peuvent traverser la barrière, dépendamment de leur liposolubilité et degré d’ionisation
• Rx de PM de 500-1000 ⇒ traversent avec plus de difficulté
• Rx de PM > 1000 ⇒ pratiquement exclus

où PM = Poid molécule

Da = Dalton (unité)

Question 14

Influence des transporteurs plancentaires sur le passage transplacentaire des médicaments

Answer 14

• Diffusion facilitée pour qlq Rx
• Transport actif pour certains Rx
• Endocytose ⇒ impliqué dans le transfert des immunoglobulines

Question 15

Relation entre biotransformation et protection pour le foetus

Answer 15

Le placenta et le foie foetal sont capables d’inactiver (biotransformation) certains Rx → effet protecteur pour le foetus

Question 16

Les Rx peuvent être utilisés chez la femme enceinte dans diverses circonstances. Nommez les.

Answer 16

• Prise accidentelle car ignore qu’elle est enceinte
• Prescrit à la femme enceinte pour traiter une maladie
• Prescrit à la femme enceinte pour un traitement à visée foetale
• Toxicomanie

Question 17

Définir : Thérapie foetale

Answer 17

(domaine en émergence) ⇒ administration de Rx à la femme enceinte avec pour cible le foetus. !

Question 19

Donnez des exemples de thérapie foetale

Answer 19

• Corticostéroides (dexaméthasone) ⇒ maturation des poumons si naissance prématurée est suspectée.
• Anti-arythmiques (digoxine) ⇒ traitement des troubles du rythme supraventriculaire du foetus.
• Zidovudine ⇒ Réduire la transmission du VIH de la mère au foetus.

Question 20

Expliquez : Syndrome de sevrage du nourrisson

Answer 20

Utilisation chronique d’opiacés par la mère entraîne de la dépendance qui se manifeste après délivrance.!

Question 21

Expliquez : Toxicité reliée à l’utilisation d’IECA

(Médicaments et grossesse)

Answer 21

• Dommage rénal important et irréversible chez le foetus.
• Les IECA, les ARA et les inhibiteurs directs de la rénine sont contre-indiqués en cas de grossesse et la prudence s’impose dans la prescription de ces médicaments chez les femmes en âge de procréer

Question 22

Expliquez : Toxicité reliée à l’utilisation d’AINS

(Médicaments et grossesse)

Answer 22

• par leur effet anti-PGs, peuvent être responsables d’oligoamnios, d’hypertension artérielle pulmonaire et d’anurie néonatale parfois irréversible.
• Tous les AINS sont à éviter en début de grossesse et contre-indiqués dès le début du 6ème mois de grossesse.

Question 23

Expliquez : Toxicité différée ou retardée

(Médicaments et grossesse)

Answer 23

• Effets nuisibles n’apparaissant que plus tard chez l’enfant.
• Ex: Foetus femelle exposé au diethylstilbestrol est à risque élevé de développer un cancer vaginal à la puberté

Question 24

Définir : Action tératogène

Answer 24

Une seule et unique exposition intra-utérine peut être suffisant pour affecter la structure du foetus surtout si en phase de développement rapide.

Question 26

Quelle est la première cause de déficience mentale non génétique en occident

Answer 26

L'alcoolisation prénatale

Question 27

Pourquoi est-ce que les patients pédiatriques sont souvent plus sensibles aux Rx?

Answer 27

vitesse d’absorption, distribution, biotransformation et excrétion changent beaucoup au cours de la première année de vie.

Question 28

Expliquez l'absorption orale chez le patient pédiatrique

Answer 28

* Absorption orale ⇒ variable et peu prévisible p/r à adulte * Variations attribuables aux changements physiologiques et biochimiques se produisant au niveau du tractus GI après la naissance. * **pH gastrique**: Neutralité à la naissance (pH 6-8), ↑ de la sécrétion acide en qlq hres et ↓ du pH. Normalisation vers 2 ans. * **Conséquences** : * absorption des acides faibles défavorisée et début d’action retardé * absorption des bases faibles favorisée et début d’action plus rapide

Question 29

Expliquez la vitesse de vidange gastrique des nouveau-nées

Answer 29

* très lente les jours suivant la naissance; normalisation vers 6-8 mois. * Conséquence : début d’action retardé des Rxs absorbés au niveau intestinal

Question 30

Expliquez la motilité intestinale des nouveau-nées

Answer 30

lente et irrégulière chez le nouveau-né → Qté de Rx absorbée est imprévisible

Question 31

Conséquence de l'immaturité de la fonction biliaire des nouveau-nées

Answer 31

↓ absorption des Rx liposolubles

Question 32

Conséquences de l'immaturité des enzymes CYP 1A1 et CYP 3A

Answer 32

↓ métabolisme intestinal (Premier passage entérique)

Question 33

Comparez l'absorption percutanée chez l'enfant et l'adulte

Answer 33

* plus élevée que chez l’adulte * Couche cornée + mince, peu kératinisée * Perfusion et hydratation cutanées plus élevées * Ratio surface sur masse corporelle chez nouveau-né, nourrison, enfant \> adulte * **Conséquence**: risque de toxicité systémique des agents topiques (corticostéroïdes, vitamine A, antihistaminiques, désinfectant à base d'iode...)

Question 34

Facteurs favorisant la pénétration de l'absorption percutanée

Answer 34

occlusion (couches, pansement), application dans les plis cutanés et la zone périnéale (peau très fine), haute concentration du produit.

Question 35

Comparez l'absorption rectale chez l'enfant et l'adulte

Answer 35

* variable selon les Rx * Contractions pulsatiles rectales accrues et de haute amplitude chez nourrisson vs adultes ⇒ ↑risque d'expulsion des formes rectales solides (ex.: érythromycine et acétaminophène) * ↑ pour Rx avec effet de premier passage (propranolol, morphine) ⇒ l'immaturité du métabolisme hépatique. * Voie pour status epilepticus (Stesolid diazepam)

Question 36

Comparez l'absorption absorption IM et SC chez l'enfant et l'adulte

Answer 36

* irrégulière, imprévisible, douloureuse * Varie, comme chez l’adulte, en fonction du débit sanguin local _↓ Absorption chez le n-né_ * Masse musculaire et débit sanguin plus faibles (nouveau-né/adulte) * Inefficacité des contractions musculaires

Question 37

Comparez l'absorption absorption pulmonaire chez l'enfant et l'adulte

Answer 37

* augmentée p/r adulte * immaturité fonctionnelle et architecturale des poumons.

Question 38

La distribution pour les enfants est substantiellement différente p/r à l’adulte ⇒ influence la [Rx]plasma et a/n des sites d’action. Nommez les facteurs responsables.

Answer 38

Question 39

Expliquez : Liaison aux protéines plasmatiques des n-nés

Answer 39

* liaison aux protéine plasmatiques chez n-nés et nourrissons * ↓ protéines plasmatiques (albumine et α1-glycoprotéine acide) * Atteintes des valeurs adultes vers 1 à 3 ans pour l’albumine et 7 à 12 ans pour l’α glycoprotéine acide * ↑ des niveaux plasmatiques de substances endogènes avec affinité ↑ pour albumine (ex: bilirubine (élevée à la naissance) et acides gras !libres) ⇒ compétition avec les Rx pour sites de liaison * Conséquence: ↑ de la fraction libre de certains Rx fortement liés aux protéines plasmatiques risque d’amplifier les effets et/ou la toxicité

Question 40

La barrière hémato-encéphalique (BHE) des n-nés est comment? Quelles sont les conséquenes?

Answer 40

* Immature chez n-né, puis de moins en moins perméable au cours du temps * Perfusion cérébrale \> adulte * **Conséquence**: distribution plus élevée au cerveau chez les n-nés et jeunes enfants p/r aux enfants plus âgés et aux adultes ⇒ ↑ efficacité ou toxicité de certains Rx

Question 41

Comparez le métabolisme (ou biotransformation) des n-nés et adultes

Answer 41

* Plus lent p/r à l’adulte → maturation lente (après la naissance) de plusieurs systèmes enzymatiques. * Conséquence : ↓ vitesse d’élimination des Rx, et ↑ durée d’action.

Question 42

Il y a des exceptions. Pour certains Rx la vitesse d’élimination peut être plus rapide chez le patient pédiatrique que chez l’adulte. De quel type de Rx s’agit-il?

Answer 42

Pro-drogue

Question 43

Comparez l'excrétion rénale des n-nés et des adultes

Answer 43

Plus lente que chez l’adulte : * débit sanguin rénal réduit * vitesse de filtration glomérulaire réduite * sécrétion tubulaire réduite (↓ transporteurs) Filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire similaires à adulte environ 8-24 mois après la naissance.!

Question 44

Conséquence de la différence de l'excrétion rénale du n-nés et de l'adulte

Answer 44

\< 1 an: * ⇒ Rx avec excrétion rénale importante (filtration ou sécrétion) ⇒↓ clairance rénale et ↑ durée d’action * ⇒ Risque de toxicité ↑ * Aminoglycosides, pénicillines, céphalosporines * Métabolites actifs: morphine-6-glucuronide

Question 45

Calcul de la dose pédiatrique

Answer 45

* Idéalement, on se base sur les recommandations du fabricant. * Alternativement, des formules basées sur l’âge, le poids et la surface corporelle sont utilisées * Méthode d'approximaiton basée sur l'âge --\> PAS UTILISÉE car la croissance n'est pas linéaire * Méthode d'approximation basée sur le poids * Méthode d'approximation basée sur la SC

Question 46

Recommandation de l'utilisation de Rx pendant l'allaitement

Answer 46

* Abstention si possible * Éviter Rx reconnus comme étant nocifs et ceux dont on ignore le niveau de sécurité, sinon interrompre l’allaitement * Prendre Rx après allaitement et 3-4 hres avant le prochain * Renoncer à l’allaitement si traitement implique anticancéreux ou autres agents reconnus pour leur grande toxicité

Question 47

Définir : Elixir (solution alcoolisée)

Answer 47

* Dissolution et distribution homogène du Rx dans la solution. Aucune agitation n’est requise. * La 1ère et la dernière dose sont égales.

Question 49

Définir : Suspension

Answer 49

* Contient des particules non dissous du Rx et requiert une agitation adéquate pour distribuer le Rx de façon homogène dans la solution. * La 1ère et la dernière dose peuvent ne pas être équivalentes si brassage inadéquat.

Question 50

Nommez les problèmes potentiels chez les nouveaux-nés et jeunes enfants en raison de facteurs reliées au patient/parents (Compliance du patient)

Answer 50

* Elixir (évaporation) * Suspension (brassage inadéquat) * Erreur de mesure (imprécision de l’outil de mesure) * Pertes lors de l’administration (régurgitation ou déversement accidentel) * Prise de Rx pendant le sommeil (réveiller ou pas réveiller l’enfant)! * Interruption inappropriée du traitement (quand les symptômes diminuent)

Question 51

Nommez les problèmes potentiels chez les nouveaux-nés et jeunes enfants en raison de facteurs reliées au thérapeute (Compliance du patient)

Answer 51

* Instructions incomplètes/imprécises * Erreurs d’ajustement de la posologie * Méconnaissance des interactions médicamenteuses * Oubli de vérifier l’observance

Question 52

Correctifs possibles pour améliorer la compliance du patient

Answer 52

* utilisation d’une cuillère ou seringue graduée * posologie plus facile, plus adaptée (durée, fréquence) * fournir instructions précises aux parents (et enfant selon l’âge) sur * nécessité ou non de réveiller l’enfant pour administrer Rx * importance de ne pas interrompre un traitement * nécessité de compenser pour les pertes dues à la régurgitation * fournir informations sur effets secondaires et possibilité d’interactions * si Rx peu actif → vérifier la possibilité de non observance avant d’augmenter la dose (ie mesurer concentration sanguine, décompte des pilules...)