Beschreibe den Weg von Plasmodium Sporozoiten, vom Moskito bis hin zur Entwicklung des Blutstadiums.
- Sporozoiten gelangen über Speichel in die Haut des Wirts
- dort wandern sie in nahe Blutgefäße und erreichen die Leber
- Bildung einer parasitophoren Vakuole, in der sich Shizonten entwickeln
- aus jedem Shizonten werden tausende Merozoiten, die Erys befallen
Welche Nährstoffe kriegen Plasmodien im Leber-Stadium von ihrem Wirt? Auf welchem Weg und weshalb sind sie wichtig?
Glukose –> Wirts Glukosetransporter auf Hepatozyten –> Energiegewinnung durch Glykolyse
AS –> Abbau von Wirtsproteinen und Aminosäuretranspoter –> Proteinsynthese für Aufbau neuer Parasitenproteine
Lipide –> De-novo-Synthese in Hepatozyten, Aufnahme aus Wirt (LDL, VLDL) –> Bildung von Membranen für neue Merozoiten
Eisen –> Eisenspeicher der Hepatozyten –> Cofaktor für essentielle Enzyme
Nukleotide –> Salvage-Pathway: Recycling aus Wirts-DNA/RNA –> DNA-Synthese für Zellvermehrung
Welche Plasmodium falciparum Stadien sind im peripheren Blut nachweisbar und warum?
Man findet nur Merozoiten, Ringstadien, junge Throphozoiten, junge Schizonten und Gametozyten in den roten Blutkörperchen und peripheren Blut.
• Die reifen, asexuellen Stadien (ältere Throphozyten, ältere Schizonten) sequestrieren in tieferen Geweben
Wie kann der Plasmodium- Parasit den Erythrozyten remodellieren?
- Export von Parasitenproteinen in den Erythrozyten
Proteine in den Parasitophore Vakuole wird mittels Exportmaschinerie in das Zytoplasma des Erythrozyten
raugeschleußt (Schlüsselprotein: Plasmodium-exported protein PEXEL/HAT-Motif proteins)
-> Membranflexibilität wird verändert -> erhöhen die Adhäsion und modulieren den Stoffwechsel - Bildung von Knobs auf Erythrozytenoberflächen
Knobs sind Membranständige Ausstülpungen, die mit PfEMP1 (Plasmodium Falciparum
Erythrozytenmembran Protein 1) angereichert sind
-> Funktion des Knobs:
Erhöhung Andähsion, Rosettenbildung, verhindern der Milz Clearance - Veränderung des Zytoskeletts
Erythrozyten die flexibel sind und durch engen Kapillaren passen, werden durch das Protein KAHRP (Knob
associated histidine rich protein) steifer -> Folge Sequestration und Kapillarverstopfung - Membran- und Stoffwechselmodifikation
Neue Nährstofftransportkanäle, um Glukose und Aminosäuren effizienter aufzunehmen -> normale
Erythrozytenfunktion wird zerstört was zur Hämolyse und Anämie führt
Was sind die molekularen Mechanismen der Sequestration von Plasmodium falciparum Infizierten Erythroyzten?
- Sequestration ist ein Mechanismus von P. falciparum, um dem
Immunsystem zu entkommen. Sie basiert auf zytoadhäsiven
Wechselwirkung zwischen infizierten Erythrozyten und dem Endothel kleiner Blutgefäße - PfEMP1 wird auf den Erythrozytenoberflächen exprimiert, die vom var-Gen kodiert ist (CA 60 Varianten pro Parasit) was eine antigenischen
Variation ermöglicht -> Immunsystem wird umgangen - PfEMP1 interagiert mit verschiedenen Rezeptoren auf Endothelzellen
- Infizierte Erythrozyten können sich mit nicht-infizierten Erythrozyten
verklumpen (Rosettenbildung) und blockieren so Kapillare -> Folgen:
Hypoxi und Organschaden - Folgen: Zerebrale Malaria, Plazentare Malaria, organische Dysfunktion
- PfEMP1 ist ein großes Membranprotein, verankert in der Erythrozyten-
Membran und ich ein wichtiger Pathogenese-Faktor
Wie wirkt Chloroquin gegen den Malaria-Parasiten? Warum wird das Medikament nicht mehr eingesetzt?
Chloroquin inhibiert die Heme-Detoxification
Plasmodium verdaut Hämoglobin, wodurch freies Häm entsteht, was toxisch für das Plasmodium ist.
Damit es nicht toxisch wird, polymerisiert es das Häm.
Chloroquin lagert sich an das freie Häm an und verhindert so das Polymerisierung -> Absterben des
Parasiten durch oxidativen Stress
* P. Falciparum hat ein Resistenzmechanismus entwickelt:
Efflux-Pumpe in der Nahrungsvakuole sind Punktmutierte PfCRT-Protein, transportieren Chloroquin aus der
Nahrungsvakuole hinaus. (befinden sich in den Membranen der Vakuole)
Die Mutation im pfcrt-Gen ist in vielen Malaria-Endemiegebieten verbreitet, weswegen Chloroquin
wirkungslos ist
Welche Gen-Polymorphismen schützen gegen die schweren Verlaufsformen der Malaria
*Hämoglobin S (Sichelzellenanämie)= Durch Mutation der ß-Kette des Hämoglobins kommt es zur einer Sichel Verformung des
Erythrozyten und der Parasit kann sich schlechter in den Zellen halten.
*Hämoglobin C= Aminosäure Austausch von G zu K an Position 6 der ß-Kette des Hämoglobins, kann bis zu 86% Schutz vor
schwerer Malaria bieten und ist besser verträglich als HbS
*α+-Thalassämie = Wegfall eines der beiden Globin Gene hat zur Folge, dass alpha- Ketten verringert für Hämoglobin
hergetsellt werden. Dadurch verkürzte Überlebenszeit der Erythrozyten, deshalb ständige Neubildung und erhöhter Schutz
vor schwerer Malaria.
*Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel = Durch Mangel kommt es zu einer verkürzten Lebensdauer von Erythrozyten,
was einen Schutz vor schwerer Malaria von Rund 40% zur Folge hat.
Malaria hat in der Evolution der Menschen einen hohen Selektionsdruck ausgeübt. Erklären Sie warum.
- weit verbreitete, potentiell tödliche Krankheit
- hohe Morbidität und Mortalität durch Malaria, insb. bei Kindern
- Tod noch vor fortpflanzungfähigem Alter
- natürliche Selektion begünstigte Gen-Polymorphismen wie Sichelzellanämie,
Was sind Hypnozoiten, wie entstehen sie und was kann Rückfälle auslösen?
- ruhende Leberstadien von P. vivax, P. ovale
- Entstehung hypothetisch durch unterschiedliche Sporozoiten,unterschiedliche Mikroumgebung
Rückfälle:
- Störung im Eisenhaushalt
- Saisonale Faktoren
- Immunsuppression
- Koninfektionen
- Alterung des Wirts
- Spontanität
- Stress o. starke körperliche Belastung
Welche Immunkomponenten werden durch Sporozoiten und Leberstadien induziert?
Durch Sporozoiten: - AK - T-Zellen (CD8+, CD4+), Dendritische Zellen
durch Leberstadien: - Interferone, Natürliche Killerzellen, T-Zellen, Gedächtniszellen
Was sind lebend-attenuierte Sporozoiten-Impfstoffe (Whole Sporozoite Vaccine) und was sind Vor- und Nachteile dieses Impfansatzes?
- Impfung von vollständigen, abgeschwächten Sporozoiten
Vorteile: - vollständige Antigenreihe - vollständiger, langfristiger Schutz
- potentieller Schutz auf vor anderen Stämmen/Arten
Nachteile:
- aufwendige Produktion und Lagerung
- mehrere Dosen notwendig
- nicht überall zugelassen
-Nur i.v. Immunisierungen (und Mückenstiche) lösen spezifische T-Zell-Antworten in der Leber aus
Welche Faktoren trugen zur Eliminierung von Malaria in Deutschland bei? Was waren die Vektoren? Welches der Erreger?
Faktoren:
- verbesserte Lebensbedingungen
- Trockenlegung von Sümpfen
- Einsatz von Insektiziden
Vektoren: - Anopheles maculipennes, A. atroparvus, A. messeae
Erreger: P. vivax, P. malariae
