Programmerad celldöd

Question 1

Ge exempel på celldöd under normalt liv

Answer 1

• Skadade celler: behövs tas bort
• “Överflödiga” celler: exempel är överskott av nervceller under fostertiden för att öka chanser att nervändar hittar fram rätt
• Strukturer/celler som ej behövs längre: exempel är könsdifferentiering i tidigt fosterstadie
• Gamla celler: behövs viss omsättning av celler genom livet

Question 2

Vad betyder apoptos?

Answer 2

Programmerad celldöd. En mekanism som är otroligt konserverad mellan organsimer och är viktig för liv

Frisk cell → beslut att dö → “avrättning” → död cell → engulfment → degradering

Question 3

Vad händer med cellens beståndsdelar vid apoptos?

Answer 3

De fragmenteras stegvis. Först fragmenteras DNA av endonukelaser. Sedan cellkärnan och till slut cellen. Hamnar i s.k. apoptotic bodies som kan brytas ned av fagocyter.

Question 4

Vad orsakar de oligomeriserade Bax och Bak?

Answer 4

Orsakar bildning av porer i MITOKONDRIENS membran → resulterar i att cytokrom C passerar ut i cytoplasman

Cytokrom C → heme-protein som finns löst associerat med mitokondriens inre membran. När den går ut i mitokondrien → kan binda till adaptor-proteinet Apaf-1 → bildar komplexet apoptosom → orsakar dimerisering av Caspase-9 → aktiveras

Question 5

Vad initierar apoptos?

Answer 5

En vävnadsspecifik signal. Cellen går sedan in i ett gemensamt apoptosprogram.

Question 6

Förklara de två mekanismerna där apoptos aktiveras i mammalier:

INTRINSIC PATHWAY

11 steg

Answer 6

1. Vävnadsspecifik signal → cellen ska dö
2. BH3-only proapoptotic protein aktiveras → aktiverar Bax och Bak
3. Oligomerisering av Bax och Bak
4. Bildas dimerer som bildar porer i mitokondriens membran
5. Cytokrom C går ut ur mitokondrien
6. Ansamling av cytokrom C-Apaf-1 bildas → apoptosom
7. Apoptosom orsakar dimerisering av Caspase-9
8. Aktivt caspas
9. NEDSTRÖMS AKTIVERING AV CASPASER
10. Bryter ned målproteiner i cellen
11. Cellen dör

Question 7

Förklara de två mekanismerna där apoptos aktiveras i mammalier:

EXTRINSIC PATHWAY

10 steg

Answer 7

Aktiveras av en extracellulära signal som kan ha utsöndrats från t.ex. en immuncell

1. Cytotoxisk T-cell identifierar en cell som ska dö
2. T-cellen utsöndrar Fas-ligand som binder in till cellen genom en Fas/Fas-receptor-interaktion
3. Trimerisering av Fas-receptorn
4. Cytoplasmatiska delen av Fas-receptorerna binder till adaptor-proteiner
5. Dimerisering av Caspase-8
6. Autoklyvning
7. Caspase-8 aktiveras
8. NEDSTRÖMS AKTIVERING AV CASPASER
9. Målproteiner i cellen bryts ned
10. Cellen dör

Question 8

Ge exempel på sätt som cellen kan degraderas på (vid initiering av apoptos)

Answer 8

1. Caspaser klyver och aktiverar scramblase (enzym som orsakar translocation av fosfolipider i PM) → resulterar i att fosfatidylserin flyttas från membranets insida till utsida → kan fungera som signal för makrofager att omsluta cellen och bryta ned den
2. Procaspaser → får caspas-kaskad då de aktiverar varandra genom positiv-feedback
3. Aktiverar DNase → är inhiberad av inhibitor i frisk cell → s.k. ICAD. Vid apotos kommer dock CAD-ICAD-komplexet ta sig in i cellkärnan och vid en apoptos-signal kommer en caspas klyva komplexet → CAD aktiveras → kan klyva/orsaka fragmentering av DNA

Question 13

Ge exempel på när apoptos kan ske

Answer 13

1) Skadade celler → om en cell skadas, behöver tas bort
2) Överflödiga celler
3) Strukturer/celler som ej behövs längre → ex. under könsdifferentiering under fosterstadiet (celler tillhörande motsatt kön försvinner)
4) Gamla celler

Question 15

Vilka är skillnaderna mellan apoptos och nekros?

Answer 15

APOPTOS

• “Självmord” → cellens död programmerad inifrån
• Kromatin kondenseras och cellen krymper
• Inga tecken på inflammation
• Påverkar ej ATP-nivåer
• Kan behöva mRNA- och proteinsyntes

NEKROS

• Ett slags mord → något utifrån dödar cellen, t.ex. gift
• Cellen sväller upp och PM förstörs → all innehåll släpss ut
• Tecken på inflammation
• Minskad ATP-nivå
• Beror ej på syntes av mRNA

Question 17

Vad sker vid apoptos?

Answer 17

• Cellens beståndsdelar fragmenteras stegvis
• DNA:t fragmenteras först av endonukleaser → klyver kromosomalt 300 kbp och interkromosomalt mellan nukleaser och histoner
• Cellkärnan fragmenteras efter
• Cellen sist → hamnar i apoptotic bodies som kan brytas ned av FAGOCYTER
• Processen tar några timmar

Question 19

Hur påverkas cellen av olika nivåer av oxidativ stress?

Answer 19

Låg oxidativ stress → cellen kan HANTERA påfrestningarna och överleva

Mellanstor oxidativ stress → cellen har tid att gå in i apoptos

Hög oxidativ stress → cellen måste gå in i nekros

Question 21

Man brukar tala om att apoptos är som en laddad pistol som väntar på att avfyras. Vad innebär detta?

Answer 21

• Innebär att alla celler har mekanismerna för att kunna gå in i apoptos
• Frågan är huruvida celldöden ska aktiveras eller ej (om pistolen ska avfyras eller inte)
• Signalen att en viss cell ska gå in i apoptos är väldigt specifik (annars hade alla celler dött av samma signal init)

Apoptos initieras av en vävnadsspecifik signal → cellen går in i ett gemensamt apoptosprogram

Question 25

Vilken proteingrupp är den viktigaste vid apoptos?

Answer 25

CASPASER → grupp cystein-proteaser som kan klyva mer än 100 målproteiner

Exempel på målproteiner: cytoplasmatiska proteiner, nukleära proteiner, proteinkinsaer