Nommez des caractéristiques des PAMP.
Ce sont des structures répétées retrouvées chez les pathogènes, et pas chez le soi. Ces structures sont essentielles à la survie du pathogène.
Nommez des caractéristiques des PRR.
Ce sont les récepteurs qui reconnaissent les patrons moléculaires (PAMP).
- Exprimés de façon constitutive
- Encodés dans le génome, pas de diversité additionnelle
- Exprimés sur toutes les cellules d’un même type
- Pas de mémoire immunologique.
Nommez les deux catégories de PRR vus dans ce cours (2/4), classés selon leur localisation et leur fonctions. Nommez ensuite les PRR présents dans chaque catégorie.
- Récepteurs exprimés à la membrane induisant des signaux intracellulaire : TLR
- Récepteurs intracellulaire : NLR et RLR
Il existe aussi la voie de l’inflammasome, contenant les NLR.
Nommez 5 grandes caractéristiques des TLR.
- Ils reconnaissent beaucoup de PAMP
- Les recherches d’homologies à la protéine TLR de la drosophile sur bases de données ont révélé un grand nombre de protéines dans le génome des vertébrés
- La plupart des TLR peuvent reconnaître plusieurs PAMP dont la structure ne semble pas être reliée.
- Les TLR reconnaissent des structures moléculaire de bactéries, levures, virus, mais pas de parasites multicellulaires.
- La structure et la cascade de signalisation sont conservés de la drosophile à l’humain.
Discutez de la localisation des différents TLR.
Les TLR sont membranaires. Ils peuvent se retrouver soit à la surface (pour reconnaître les structures à la surface des pathogènes) ou sur les endosomes (reconnaissance de l’ADN ou de l’ARN). Les TLR endosomaux sont le TLR-3, 7 et 9. Les autres sont à la surface.
Qu’est ce qui est particulier chez les TLR des drosophiles?
Chez la drosophile, ce n’est pas un TLR mais bien le gène Toll. Ce dernier ne peut pas reconnaître directement un PAMP, et doit recruter une protéase qui va cliver le pro-spaetzle en spaetzle, et va se fixer sur Toll extracellulaire. Une fois de signalisation peut ensuite être induite, car le domaine TIR recrute Myd88.
Qu’est ce qui est particulier chez le TLR des plantes?
Leur TLR n’est pas membranaire, et est plutôt intracellulaire. Il peut donc reconnaître directement les pathogènes intracellulaires, et recruter le Myd88 et la signalisation intracellulaire.
Qu’est ce qui est particulier chez le TLR des mammifères?
Le PAMP reconnait directement le TLR au niveau extracellulaire. Ensuite, le domaine TIR du TLR recrute Myd88, permet le signal intracellulaire et éventuellement la réponse immune.
Comparez les voies de signalisation Myd88 dépendante des différents TLR.
Les TLR à la surface comme TLR 4 et TLR2 doivent absolument interagir avec la protéine adaptatrice TIRAP par le domaine TIR, qui elle peut ensuite recruter Myd88 et induire la production d’IFN.
Les TLR des endosomes (7,8,9) se dimérisent lorsqu’il reconnaissent leur PAMP. Ils exposent ainsi leur domaine TIR, et recrutent Myd88. Le domaine DD de Myd88 recrute la kinase IRAK-4, qui phosphoryle et recrute TRAF-6, une ub ligase. L’ubiquitination de protéines permet d’activer des FT et induire NFKB pour l’induction de l’inflammation, ou l’induction d’IRF7 pour la production d’interféron.
Qu’est ce qui est particulier avec la voie Myd88 indépendante?
C’est plutôt TRIF qui agit à la place de Myd88. Les TLR 3 et 4 peuvent utiliser cette voie.
TRIF interagirait avec le domaine TIR du TLR (ou avec TRAM dans le cas du TLR4), pour induire la voie NFKB avec son deuxième domaine et induire la production d’IFN et de cytokines inflammatoires.
Nommez 2 conséquences de l’activation par les TLR.
- Augmentation des molécules de co-stimulation et expression du CMH.
- Cytokines inflammatoires produites.
Expliquez la structure globale et les fonctions des structures des 2 RLR principaux.
Les 2 RLR principaux sont RIG-1 et MDA-5. Ils possèdent ..
- 1 ou 2 domaines CARD : Interactions homotypiques
- DEAD Box : Fonction ATP
- Domaine hélicase
- Domaine régulateur en C-term; permet la spécificité du RLR; reconnaît les PAMP.
Expliquez les fonctions des 2 RLR principaux.
RIG-1 et MDA-5 reconnaissent les ARNdb viraux. Ils peuvent les différencier des ARNdb des mammifères à cause de l’Absence de groupement triphosphate en 5’ chez les virus.
Rig 1: reconnait les ARNdb court; <2000 nt.
MDA-5 : reconnaît les ARNdb longs; >2000 nt.
Quelles sont les particularité des deux RLR complémentaires?
- RLR-3 (LGP2); ne possède pas de domaine CARD. Il peut réguler, mais ne peux pas induire la signalisation. Il agit donc par son activité ATPase dans la voie (transmet de l’ATP aux autres RLR)
- IPS-1; Contient un domaine CARD homologue, et sert d’adaptateur dans la signalisation. Il n’y a pas de domaine régulateur, donc ne sert pas à la reconnaissance des PAMP. Il a un domaine transmembranaire dans la mitochondrie.
Nommez les ressemblances et les différences entre la voie des TLR et la voie des RLR.
A
Ressemblances
* Les deux voies utilisent des interactions homotypiques.
* Même résultante; production de cytokines inflammatoires et d’IFN
* Les deux peuvent reconnaître de l’ARNdb viral.
Différences
* RLR : petite famille (2) ; TLR : Grande famille
* TLR; Myd88 dépendante ou indépendante; RLR; ATP dépendante.
* TLR; membranaires; RLR; cytosoliques
* Les RLR passent en s’attachant à la mitochondrie.
Discutez du NLR. Où est-il? Quels sont ses domaines? Chez quels organismes peut-on le retrouver?
Il est cytoplasmique, peut donc reconnaître les pathogènes intracellulaires.
3 domaines:
LRR: reconnaissance du ligand; NOD/NACHT: permet la dimérisation ATP-dépendante; Domaine de signalisation; CARD, pyr ou Bir.
On retrouve les NLR chez les plantes et les mammifères.
Que permet de faire l’inflammasome au bout du compte? Que contient un inflammasome? Est-il régulé? Quels sont les types d’inflammasomes?
Expliquez le principe de l’inflammasome NLRP3
Décrivez l’inflammasome NLRP1
- Sgt1 et Hsp90 maintiennent Nlrp3 inactif jusqu’à la présence d’un PAMP ou un DAMP
- Nlrp3 s’oligomérise libérant les domaines pyrin (PYD) pour les interactions homotypiques avec ASC (apoptosis - associated speck-like protein containing a CARD)
- Par son domaine CARD, ASC recrute la procaspase-1 qui s’autoactive et ensuite clive les proIL1b, proIL18 et proIL33 en forme mature.
Décrivez l’inflammasome Ipaf
Décrivez l’inflammasome AIM2
Pourquoi s’intéresser aux PRRs?
- Contrôle étroit de l’inflammation.
- Rôle dans les maladies auto- inflammatoires, les syndromes métaboliques et les maladies neurodégénératives.
- Cibles thérapeutiques potentielles
