1
Q
Wat zijn de functies van het bot?
A
- Mechanisch: structuur, beweging, bescherming
- Synthetisch: vorming bloedcellen en cellen afweersysteem
- Metabool: opslag mineralen en groeifactoren, endocrien orgaan
2
Q
Waaruit bestaat het bot?
A
-Botmatrix 90%
-Bloedvaten 8%
-Cellen 2%
3
Q
Waaruit bestaat het botmatrix?
A
- 60% mineraal: hydroxyapatiet (compositie van calcium en fosfaat)
- 30% extracellulaire eiwitmatrix (ECM, osteoid): 90% collageen type 1, bio-actieve eiwitten (groeifactoren)
4
Q
Welke cellen zijn er in het bot?
A
-Osteoblasten
-Osteocyten
-Osteoclasten
-Lining cells
5
Q
Hoe ontstaan de cellen verantwoordelijk voor de botvorming?
A
Mesenchymale stamcel-> pre-osteoblast-> osteoblast (botvormende cel, vierkant)-> kan zich doorontwikkelen tot osteocyt, als lining cel aan rand beenmerg blijven of apoptose
6
Q
Hoe wordt bot gevormd?
A
Osteoblast vormt osteoid (matrix). Als het omgeven is door osteoid wordt het een osteocyt genoemd. ECM gemineraliseerd: volwassen osteocyt
7
Q
Wat zijn de kenmerken van osteoblasten?
A
-4-6% van de botcellen
-Maakt de bot eiwitmatrix en reguleert mineralisatie (verkalking)
8
Q
Wat zijn de kenmerken van osteocyten?
A
90-95% van de botcellen
Sensor van mechanische belasting (via canaliculi)
- belasting is essentieel voor gezond bot
- immobilisatie: leidt tot dood van osteocyten
Reguleert botombouw
Reguleert fosfaat homeostase
9
Q
Hoe reguleren osteocyten de botombouw?
A
- RANKL (stimulator botafbraak)
- Sclerostine (remmer van botvorming)
10
Q
Hoe reguleren osteocyten de fosfaat homeostase?
A
Productie van FGF23 (stimuleert fosfaat uitscheiding nier)
11
Q
Hoe worden osteoclasten gevormd?
A
Hemapoetische stamcel-> monocyt-> pre-osteoclast, fusie-> osteoclast
12
Q
Wat zijn de kenmerken van osteoclasten?
A
-Grote cel met veel kernen
-Hecht aan de botmatrix
-Lost het calcium op en breekt de botmatrix af via uitscheiding enzymen: resorptie
13
Q
Waar vindt bot resorptie plaats?
A
Afgesloten resorptie compartiment:
-Protonen pomp: verzuring (HCl)
-Enzymen: afbraak bot eiwitmatrix (Cathepsine K)
14
Q
Waarom is een afgesloten resorptie compartiment belangrijk?
A
- Lokaal hele sterke zuurtegraad
- Geen verspreiding van zuur
15
Q
Welke structuren zijn betrokken bij de regulatie van osteoclast vorming?
A
-Receptor: RANK
-Ligand: RANKL
-Decoy receptor: OPG, alternatieve bindingsplaats voor RANKL
16
Q
Hoe wordt osteoclast vorming gereguleerd?
A
- RANK op pre-osteoclast. RANKL geproduceerd door osteocyten. Als RANKL bindt aan RANK start de fusie van de pre-osteoclasten
- OPG (vrije decoy) geproduceerd door de osteoblasten. Als RANKL bindt aan OPG kan het niet meer aan RANK binden waardoor er geen fusie en dus geen resorptie plaatsvindt. Osteoblasten kunnen gat weer dicht maken
17
Q
Wat is de functie van het beenmerg?
A
Reservoir voor stamcellen voor de hemapoetische en mesenchymale lijnen
18
Q
Wat is het effect van veroudering op het beenmerg?
A
Bij veroudering vindt vervetting van het beenmerg plaats: uit mesenchymale stamcel meer ontwikkeling adipocyten dan osteoblasten terwijl het balans op jongere leeftijd andersom is
19
Q
Wat is de relatie tussen kanker en bot?
A
Het bot is een preferentieel orgaan voor metastases van verschillende originen. Dezelfde niches waar ook de hemapoetische stamcellen gebruik van maken: competitie. Ontregeling bot
20
Q
Wat is de macroscopische opbouw van bot?
A
- Diafyse: lange deel
- Epifyse: eind
- Daartussen metafyse
- Tussen epifyse en metafyse groeischijf
- Sponsachtige bot (trabeculaire bot) en compacte bot (corticale bot). Eromheen vliezen: periosteum aan buitenkant en endosteum aan binnenkant
21
Q
Hoe is trabeculair bot opgebouwd?
A
- Een sponsachtig netwerk van fijne botbalkjes en -platen (trabekels)
- In laagjes (lamellen) aangelegd. Osteocyt in midden met daaromheen laagjes met canaliculi (contact en voedingsstoffen)
- Voeding en O2 via canaliculi
22
Q
Wat zijn de kenmerken van trabeculair bot?
A
- 20% van de botmassa
- Hoge ombouw (20-30% per jaar)
- Met name aan de uiteinden van de botten
23
Q
Wat zijn de functies van trabeculair bot?
A
-Sterkte en elasticiteit: efficiente verdeling van belastingkrachten
-Mineraal metabolisme (bij deficientie, door hoge ombouw)
24
Q
Hoe is corticaal bot opgebouwd?
A
Dichte buitenkant van compact bot
- Haverse systemen
25
Wat zijn de kenmerken van corticaal bot?
* 80% van de botmassa
* Ombouw-activiteit: 2–3% per jaar
26
Wat zijn de functies van corticaal bot?
* Verzorgt biomechanische sterkte
* Aanhechtingsplaats voor pezen en spieren
* Bescherming van beenmerg met daarin de stamcellen
* Bepaalt de vorm van het bot
27
Wat zijn Haverse systemen?
Lagen van bot (lamellen) met een centraal kanaal van Haver voor de bloedvaten, deze vormen een osteon
28
Wat zijn de kenmerken van het periosteum?
* Buitenkant van botweefsel (corticaal bot)
* Dubbellaags:
- buitenste laag: bindweefsel en collageen
- binnenste laag: cellen (MSC’s)
* Voorzien van zenuwvezels, bloedvaten en lymfevaten
29
Wat zijn de functies van het periosteum?
* Diktegroei van het bot
* Zorgen voor peesverbindingen (aanhechting spier aan bot)
30
Wat zijn de kenmerken van het endosteum?
* Binnenkant van botweefsel, bekleedt de mergholte, binnenkant Haverse
kanalen en trabeculair bot
* Enkellaags: MSC’s en collageen vezels
* Rol in groei en ontwikkeling van bot
31
Wanneer start de osteogenese?
6e/8e week van de embryonale ontwikkeling
32
Welke processen voor botvorming zijn er?
Endochondrale botvorming
Intramembraneuse botvorming
33
Wat is endochondrale botvorming?
Vervanging van kraakbeen door bot
-Vorming van bijna alle botten
34
Beschrijf de endochondrale botvorming
1. Kraakbeenlaag uit MSC'S (chondrocyten)
2. Matrix verhardt en komen bloedvaten bij die zorgen voor aanvoer van cellen als osteoclasten die openingen in de matrix kunnen maken
3. Vanuit periost worden osteoblasten gevormd die bot gaan aanleggen: primair ossificatie centrum (diafyse). 4. Eenzelfde fenomeen in epifyse. Proces gaat door tot er maar een dun laagje kraakbeen over is: groeischijf. Wanneer die ook verbeend is stopt de lengtegroei
35
Wat is intramembaneuse botvorming?
Directe botvorming uit MSC's
-Vorming van schedel en sleutelbeen botten
36
Beschrijf de intramembraneuse borvorming
1. Vorming van ossificatie centrum: MSC's vormen osteoblasten-> osteoid
2. Osteoid gemineraliseerd. 3. Vorming trabekels: bloedvaten zorgen voor aanvoer osteoclasten, binnenin holtes gevormd die worden gevuld met beenmerg
4. Vorming van corticaal bot: periost maakt osteoblasten voor laag corticale bot
37
Hoe vindt appositionele (dikte) groei van bot plaats?
Afbraak binnenin door osteoclasten en opbouw buiten (MSC's uit periost). Fysiek gescheiden compartimenten
38
Wanneer vindt bot groei plaats?
Modeling: voorafgaand aan het sluiten van groeischijven
Botafbraak en botvorming: fysiek gescheiden
39
Wanneer vindt bot reparatie plaats?
Remodeling: gehele skelet (5-10% van het skelet per jaar)
Botafbraak en botvorming: in hetzelfde gebied, kleine reparaties in BMU (Basic Multicellular Unit)
40
Wat is de functie van bot remodeling?
Bot dat ter vervanging is verwijderd moet ook weer aangevuld worden: essentieel om bot gezond en sterk te houden
41
Wat is nodig voor gezond bot?
Een balans tussen botopbouw en -afbraak: koppeling tussen osteoblast/ osteocyt en osteoclast activiteit
42
Beschrijf het proces van bot remodeling
BMU: resorptie-> tijdelijke ontkoppeling (osteoblasten moeten ontwikkelen)-> vormen nieuw bot-> rust. Duurt 6 tot 9 maanden
43
Wat is de rol van osteocyten bij de bot regulatie?
RANKL: stimuleert osteoclast activiteit: minder bot
Sclerostine: remt osteoblast activiteit: minder bot
44
Door welke disbalans ontstaat osteoporose?
Meer botafbraak dan botopbouw:
-Afgenomen botmineraaldichtheid
-Verstoring van de microarchitectuur
-Toegenomen fractuur risico
45
Waardoor ontstaat osteoporose?
Eerst toename van activiteit zowel osteoblasten als -clasten. Uiteindelijk meer activiteit osteoclasten dan blasten:
-Onvolledig vulling van resorptie lacune
-Perforatie van trabekels
-Verlies van structuur
- Trabeculaire bot heeft hogere ombouw dus effecten disbalans daar veel sterker
46
Waardoor ontstaat sclerosteosis/ van Buchem syndroom?
Verlaagde sclerostine expressie (genetisch) in osteocyten
47
Wat is Wolff's law?
Het bot past zijn externe vorm en de interne trabeculaire structuur aan in respons op de krachten die erop worden uitgeoefend
48
Wat is het effect van intensieve belasting op botvorming?
Mechanische belasting verhoogt de botmassa door verlaagde sclerostine expressie in osteocyten
49
Wat zijn de gevolgen van niet gebruiken van bot?
Niet ‘gebruiken’ van bot leidt tot minder botmassa:
Patiënten met wervelkolom beschadigingen
Langdurig bedlegerige patiënten
Ouderen met verminderde mobiliteit
Astronauten blootgesteld aan microzwaartekracht
50
Hoe veranderen de botten bij veroudering?
Botvorming aan buitenzijde om verlies aan binnenzijde te compenseren: grotere diameter maar minder dikke laag, net zo sterk als kleinere diameter met dikke laag. Gaat samen met groter oppervlak dus makkelijker toegang voor osteoclasten ->corticale porositeit
51
Wat is osteoporose?
Afwijking van het gehele skelet gekenmerkt door een verlaging van de botmassa en een verlies in de onderlinge samenhang van botbalkjes resulterend in een verhoogde kans op een fractuur
52
Wat is de epidemiologie van osteoporose in Nl?
800 000
Vrouwen: mannen 80:20
20% gediagnosticeerd
Daarvan 20% adequaat in behandeling
53
Wat zijn de meest voorkomende osteoporotische fracturen?
-Wervel
-Heup
-Pols
54
Bij wie komen er meer fracturen voor?
Vrouwen (voora; meer polsfracturen)
55
Wat zijn de klinische gevolgen van wervelfracturen?
-Acute en chronische pijn
-Kyfose
-Lengteverlies
-Uitpuilen buik, reflux en andere GE klachten (veranderde thoraxdruk)
-Kortademigheid (thorax ingezakt)
-Depressie
-Afname beweeglijkheid (50%)
-Verlies onafhankelijkheid (33%)
56
Wat zijn de klinische gevolgen van heupfracturen?
- Kan dat iemand het jaar daarna overlijdt is 20%
- Soms permanent invalide of zelf niet meer lopen
- Beperkt in dagelijkse activiteiten
57
Wat zijn de risicofatcoren voor osteoporotische fracturen?
▪ Leeftijd
▪ Geslacht
▪ Botmineraaldichtheid
▪ Prevalente fractuur
▪ Positieve familieanamnese
▪ Gewicht/lengte
▪ Corticosteroidgebruik
▪ Immobiliteit
▪ Vallen
58
Wat zijn bijkomende risicofactoren voor osteoporotische fracturen?
-Lichamelijke activiteit
-Hyper(para)thyreoidie
-Vroege menopauze
-Hypogonadisme
-Medicatie (benzo's, TZD's, anti-epileptica)
-Roken, alcohol, koffie
-Calcium en vit D
-M. Kahler, mastocytose
Enz
59
Hoe vormt leeftijd een risicofactor voor osteoporose?
-Botverlies: op oudere leeftijd (na menopauze) resorptie>formatie.
-Ook risicofactor bij dezelfde botdichtheid. Vermindering bot kwaliteit:
->Verhoging botombouwactiviteit
->Vermindering samenhang botbalkjes
->Verandering samenstelling botmatrix
-Skelet on afhankelijke factoren: (reactie op) vallen, absorptie val
60
Waardoor hebben vrouwen een hogere kans op osteoporose?
Postmenopauxale osteoporose: afname oestrogeen zorgt voor overproductie RANKL door osteoblasten->RANKL stimuleert vorming, activiteit en overleving osteoclasten, meer botresorptie
61
Waardoor hebben mannen een lagere fractuurincidentie?
▪ Kortere levensverwachting
▪ Hogere piekbotmassa
▪ Grotere botten (diameter en cortex)
▪ Ander patroon van leeftijdgerelateerd botverlies (corticaal en trabeculair, minder verlies van botbalkjes)
▪ Ontbreken van versneld botverlies tijdens menopauze
62
Wat zijn de kenmerken van osteoporose bij mannen?
▪ Veel vaker een secundaire factor dan bij vrouwen (> 50%)
▪ Belangrijkste:
▪ 1) overmatig alcohol gebruik
▪ 2) gebruik corticosteroïden
▪ 3) testosteron deficiëntie
63
Wat zijn de WHO criteria voor osteoporose?
Normaal T>-1
Osteopenie tussen -1 en -2.5
Osteoporose T<-2.5
Ernstige osteoporose T<-2.5 en osteoporotische fractuur
64
Hoe draagt botmineraaldichtheid bij aan de risico op osteoporotische fracturen?
-Piekbotmassa belangrijk.
-Lage BMD goede voorspeller voor fractuur (hoge specificiteit), na 5 jaar 25% fractuur gehad
-Meeste fracturen bij osteopenie groep omdat die groep veel groter is
65
Hoe draagt een prevalente fractuur bij aan de risico op osteoporotische fracturen?
Na een fractuur verhoogd risico om daarna een nieuw fractuur te krijgen, vooral in eerste 2 jaar (5x verhoogd), na 20 jaar 2x. Na wervelfractuur veel hogere kans dan na heup- en polsfractuur (wervels moeten krachten opvangen + standsafwijking)
66
Hoe draagt corticosteroidgebruik bij aan de risico op osteoporotische fracturen?
▪ Vooral remming botaanmaak door versterkte apoptose osteoblasten en osteocyten.
▪ Ook effecten via andere orgaansystemen (bv minder vit D opname in darmen)
▪ Snel verlies BMD na starten, deels herstel na staken
67
Waarvan zijn de effecten van glucocorticoid gebruik op osteoporose afhankelijk?
-Dagelijkse dosis
-Duur therapie
-Cumulatieve dosis
Maar ook van:
-Onderliggende ziekteactiviteit
-Genetische factoren
-Andere risicofactoren voor osteoporose
68
Wat zijn de kenmerken van glucocorticoid geinduceerde osteoporose (GIOP)?
▪ Voornaamste secundaire oorzaak osteoporose
▪ Gebruik orale GC bij 0.5% - 2.5% volwassenen
▪ Reden gebruik:
- 25-40% wegens astma en COPD
- 5-20% wegens huid en reumatische aandoeningen
- 5-20% wegens orgaantransplantatie
▪ 50% krijgt een fractuur bij chronisch GC gebruik
69
Wat zijn de effecten van glucocorticoiden op verschillende doelwitorganen?
Minder formatie door:
-Productie gonade hormonen omlaag
Meer resorptie door:
-PTH omhoog
-Minder opname vit D in darmen
-Minder Ca reabsorptie in nieren
-Spieratrofie en bot immobilisatie->meer resorptie
70
Bij wie is aanvullend onderzoek naar fractuurrisico nodig?
1. Personen >50 jaar met een recente fractuur (< 2 jaar geleden)
2. Personen die behandeld worden met glucocorticoïden (>3 mnd)
3. Personen met risicofactoren voor een
fractuur, zonder fractuur in het afgelopen jaar en zonder gebruik glucocorticoïden
71
Wat voor aanvullend onderzoek moet bij personen >50 met recente fractuur gedaan worden?
Zsm via:
- DXA en VFA (vertebral fracture assessment)
- laboratoriumonderzoek
- evalueer het valrisico bij vrouwen en mannen ouder dan 50 jaar met een recente fractuur
72
Wat voor labonderzoek doe je bij personen >50 met recente fractuur?
▪ BSE (bezinking, zegt wat over chronische ontsteking), calcium, albumine, creatinine, TSH en 25(OH)D, alkalisch fosfatase (marker activiteit osteoblasten)
▪ Bij mannen jonger dan 70 jaar: serum testosteron
▪ Op indicatie: eiwitspectrum, coeliakieserologie, PTH (bij
hypercalciëmie), 24u urine calcium en creatinine
73
Wat voor aanvullend onderzoek doe je bij personen die behandeld worden met glucocorticoiden?
Indien prednison dosis ≥ 2.5 mg bij personen ouder dan 40 jaar:
- Verricht DXA en VFA
74
Wat voor aanvullend onderzoek doe je bij risicofactoren zonder fractuur >60 jaar?
Risicofactoren scorelijst. FRAX (Fracture Risk Assessment Tool): 10-jaars waarschijnlijkheid voor optreden heupfractuur en van 1 van de 4 belangrijke osteoporotische fracturen (heup, proximale humerus, pols en klinische wervelfractuur)
75
Wat zijn de belangrijkste beperkingen van FRAX?
-Corrigeert niet voor aanwezigheid wervelfracturen, dosis en duur steroid gebruik, valevents
-Geen indicatiestelling voor AO als DXA scan
-Geen consensus over drempelwaarde voor behandeling
-Wel geschikt voor risico-communicatie
76
Bij wie wordt een DXA scan met VFA of X-WK gedaan?
Iedereen met een (recente) fractuur boven het 50ste levensjaar (met tevens labonderzoek en inschatting valrisico)
Bij mensen > 40 jaar met gebruik glucocorticoiden ≥ 2.5 mg
Bij mensen > 60 jaar zonder fractuur met een hoog risicoprofiel
77
Hoe wordt osteoporose niet-medicamenteus behandeld?
- Lichaamsbeweging: beweging stimuleren, inactiviteit vermijden
- Niet roken en geen overmatig alcohol
- Niet te veel afvallen: bij sterk afvallen kan botdichtheid achteruit gaan
- Valpreventie (sanering medicatie, visuscorrectie, fysiotherapie)
- Verminderen valimpact (heupbeschermers)
-Calcium en vit D
78
Wat is de aanbeveling voor calcium?
Beveel een dagelijkse calciuminname van 1000-1100 mg aan middels de voeding
Geef calciumsuppletie van 1000 mg/dag bij < 2
zuivelproducten (150 mL melk, kwark of yoghurt of 20 gram kaas of ca-bevattende zuivelvervangers per dag)
Geef calciumsuppletie van 500 mg/dag bij 2-3 zuivelproducten
79
Wat is de aanbeveling voor vit D?
Adviseer iedereen met een verhoogd fractuurrisico dagelijks 20 μg (=800IE) vitamine-D te gebruiken.
Dagdoseringen van >75μg vitamine-D (=3000IE) en periodieke hoge doseringen (bolus regimes ≥ 1500 μg (=60.000IE) per maand) worden afgeraden omdat zij mogelijk een verhoogd valrisico geven.
80
Wat zijn de medicamenteuze behandelingsopties van osteoporose?
-Remmers van de botafbraak (antiresorptiva)
-Stimulatoren van botaanmaak (anabolica)
81
Welke antiresorptiva zijn er?
Oestrogenen (HRT)
SERM’s (Raloxifene)
Bisfosfonaten oraal en intraveneus 1x/jaar
Antilichamen tegen RANKL (Densosumab), subcutaan, twee maal per jaar
82
Welke anablica zijn er?
Teriparatide (h PTH 1-34)
Abaloparatide (r PTH related peptide 1-34 ) niet in NL
Romososumab (Antilichaam tegen sclerostine) recent
83
Wat zijn de voor- en nadelen van oestrogenen?
-Verlagen fractuurrisico (mn heupfractuur)
-Risico op (borst)kanker en cardiovasculair risico hoger dus na menopauze niet geadviseerd
84
Wat zijn SERM's?
-Selective Estrogen Receptor Modulator (raloxifene)
-Agonist botten en cardiovasculair systeem
-Antagonist borst en uterus
85
Wat zijn de voor- en nadelen van raloxifene?
Significante reductie aantal wervelfracturen
Geen reductie aantal niet-wervel en heupfracturen
Significante reductie kans mammacarcinoom
-Verhoogd risico trombose
-Alleen voor vrouwen
86
Hoe werken bisfosfonaten?
Remmen functioneren osteoclasten
Verlaging van de botturnover:
– Minder botombouweenheden (BMU’s)
– Minder diepe “resorptie putjes”
– Minder negatieve balans in de putjes, met toegenomen secundaire mineralisatie
Lichte stijging van de BMD en verbetering botbalkjes.
87
Welke bisfosfonaten zijn er?
-Alendronaat, risedronaat
-Ibandronaat
-Zoldedronaat
88
Wat zijn de effecten van alendronaat en risedronaat?
Vermindering:
-Wervelfractuur
-Niet-wervelfractuur
-Heupfractuur
89
Wat zijn de effecten van ibandronaat?
Vermindering:
-Wervelfractuur
-Niet-wervelfractuur
-Geen aangetoond effect heupfractuur
1x per maand, minder effectief
90
Wat zijn de effecten van zolededronaat?
Vermindering: wervelfractuur
-Heupfractuur
-Mortaliteit na heupfractuur
1x per jaar iv
91
Wat zijn de overeenkomstige kenmerken van bisfosfonaten?
-Sterker effect op wervel- dan niet wervelfracturen
-Door retentie in bot houden effecten op BMD en turnover enige tijd na staken aan
-Inname volgens specifiek voorschrift op nuchtere maag: dagelijks, wekelijks, maandelijks
92
Wat zijn de meest voorgeschreven antiresorptiba?
Bisfosfonaten, voornamelijk alendronaat en risedronaat
93
Wat zijn bijwerkingen van bisfosfonaten?
-Belangrijkst: maagdarm-klachten
-Osteonecrose van de kaak: vooral bij IV vanwege maligniteit
-Mogelijk AF
-Atypische fracturen bv in femur met dikke cortex
94
Wat zijn de kenmerken van osteonecrose van de kaak (ONJ) door bisfosfonaten?
Vooral bij botafbraakremmers toegediend in hoge
dosering vanwege maligniteiten.
Ook bij orale medicatie voor osteoporose maar zeldzaam
Grotere kans bij tandheelkundige ingrepen zoals extractie
95
Hoe werkt denosumab?
Antilichaam RANKL, voorkomt daarmee osteoclast vorming, functie en overleving
96
Wat zijn de effecten van denosumab?
Verlaging wervelfracturen (en niet-wervelfracturen) en BMD omhoog.
97
Wat zijn bijwerkingen van denosumab?
-Osteonecrose kaak en femurfractuur
-Stoppen geeft verhoogd risico op wervelfracturen doordat BMD weer daalt tot oude niveau. Dus nooit zomaar stoppen
98
Wat zijn de adviezen voor staken denosumab?
Stop nooit zomaar zonder nabehandeling met bisfosfonaten
Na 3 jaar behandelen is her-evaluatie nodig voor besluit stopppen en nabehandelen (i.v. zoledronaat) of continueren (tot 10 jaar)
99
Hoe werkt teriparatide?
-PTH analoog (PTH 1-34)
-PTH intermitterend toedienen (1x per dag injectie) geeft botformatie
-RANKL daalt en OPG omhoog: meer osteoblast activiteit
-Stimulatie activiteit osteoblasten met initieel
botaanmaak zonder botafbraak
-Stimulatie activiteit osteoclasten
-Toename van de botturnover (meer BMU’s)
-Netto positieve balans (botaanmaak > afbraak)
100
Wat zijn de effecten van continue PTH toediening?
Geeft over het algemeen botverlies (katabool)"
->RANKL stijgt en OPG daalt-> osteoclast stijgt-> botresorptie stijgt->serum Ca stijgt
101
Hoe lang wordt teriparatide voogeschreven?
2 jaar
102
Wat zijn de effecten van teriparatide?
Minder vertebrale en niet-vertebrale fracturen door verbeterng microarchitectuur
103
Wat is sclerostine?
Remmer van de botaanmaak
Alleen geproduceerd in skelet (osteocyt)
Bij afwezigheid door mutatie fenotype met verhoogde BMD (Sclerosteose, v Buchem)
104
Hoe werkt romosozumab?
Monoclonaal menselijk antilichaam tegen sclerostine
105
Wat zijn de voor- en nadelen van romosumab?
-Lager fractuurrisico
-Verhoogd risico op cardiovasulaire events
106
Wat is het behandelschema van osteoporose?
1. Geef bij hoog fractuurrisico altijd leefstijladviezen
2. Start (indien indicatie) met oraal alendronaat of risedronaat
3. Overweeg bij niet verdragen/ CI iv zoledronaat of denosumab
4. Bij hoog risico (lage BMD en wervel#) is ook initiele behandeling met anabole middelen (teriparatide, romosozumab) toegestaan
107
Wat is belangrijk bij de medicamenteuze behandeling van osteoporose?
-Geef op goede indicatie
-Herevaluatie na 3-5 jaar voor beoordeling stoppen
-Nabehandeling
-Continueren of switchen
108
Waaruit ontstaat de hypofyse?
Hersenen uit mesoderm, hypofyse voorkwab uit 'darmkanaal'
109
Welke hypofyse adenomen geven overproductie van hormonen?
- Prolactinoom
- GH. Acromegalie
- ACTH (Cushing)
- TSHoma
-Gonadotropinoma, NFA
110
Wat is een niet-functioneel adenoom (NFA)?
Maakt vaak fragmenten van hormonen (a-ketens of delen van b) die niet-functioneel is. Hormonen bestaan uit a en b, b is functie bepalend bij FSH, LH, TSH.
111
Welke klachten kan een NFA geven?
Weinig symptomen dus geen duidelijk ziektebeeld. Kan problemen geven door:
- druk als hoofdpijn
-druk op optische chiasma (hernianopsia, gezichtsverlies)
-druk op hersenzenuwen. -uitval van hypofyse functies (bv cyclus)
112
Waartussen zit de hypofyse?
De 2 carotis interna
113
Wat is de functie van het chiasma?
Chiasma zorgt ervoor dat de rechter of lichterkant van de gezichtsveld naar de andere hersenhelft gaat, retina is omgekeerd aan gezichtsvelden. Temporale deel gaat naar dezelfde kant, buitenkant gezichtsvelden gekruist (nasale kant waarmee je de buitenkant ziet)
114
Wat zijn de gevolgen van een adenoom die het chiasma onderdrukt?
-Buitenkant van de gezichtsvelden uitvallen: bitemporale hemianopsie. Meestal nog normale visus.
-Fovea (gele vlek) is waar je scherp mee zit, centraal in retina. Als gezichtsvelden zo ver uitvallen dat de fovea beinvloed is ga je steeds slechter zien
115
Bij wie komen NFA's het meest voor?
- Bij mannen en vrouwen evenveel
- Rond de 60
- Meestal pas klachten bij druk op oogzenuw dus laat opgespoord
116
Wat is de DD bj een niet-functionele hypofyse tumor?
-Cell rest tumor
-Primitive germ-cell tumor
-Glioma
-Meningioma
-Metastases: geven vaak ook uitval van de achterkwab (ADH en oxytocine) itt normale adenoom.
-Craniopharyngeoma (vooral tussen 2 en 6, 70)., kwaadaardig)
-Vascular lesions
-Granuloma
-CSF gerelateerd
117
Hoe wordt een NFA gediagnosticeerd?
Geen specifieke diagnostische marker in bloed. MRI nodig
118
Hoe worden hypofysetumoren behandeld?
-Transsphenoidale selectieve adenomectomie (niet altijd volledig)
-Radiotherapie (op hogere leeftijd)
-Medicamenteuze therapie, weinig voor NFA
119
Waar zorgen LH en FSH voor bij de man?
LH voor testosteron en FSH voor spermatogenese bij man
120
Welke symptomen geeft een prolactinoom?
- Osteoporose
- Verlies FSH/LH: uitval gonade as
- Galactorrhea: melkproductie in niet-fysiologische periode (altijd pathologisch)
- Libido omlaag
- Hoofdpijn (soms)
121
Wat is de DD bij verdenking op een prolactinoom?
-Hypothyroidisme
-Levercirrose
-Zwangerschap
-Medicatie (phenothiazine, haloperidol, verapamil, cocaine, antidepressiva, metoclopramide)
122
Hoe kan je een prolactinoom medicamenteus behandelen?
Dopamine agonisten. Dopamine uit hypothalamus zorgt voor remming prolactine afgifte. De meeste hypofyse adenomen zijn autonoom (zelf sturend) maar als je een hoge concentratie geneesmiddel geeft kan je het toch een beetje sturen
123
Hoe wordt een prolactinoom behandeld?
Dopamine agonisten 1e keus behandeling, meestal cabergoline (meest krachtige)
124
Bij wie komen prolactinomen het meest voor?
Vaak bij jonge vrouwen. Als vrouwen hun gonade as verliezen zijn ze hun overlevingswinst tov de man kwijt
125
Hoe worden prolactinomen ingedeeld?
Adenoom <1 cm: microadenoom. >1 cm: macroadenoom. Obv de MRI beelden. Hoe groter hoe kleiner de kans dat de gonade as herstelt door verdringing.
126
Wat is de functie van prolactine?
Prolactine hoog bij borstvoeding en verlaagt LH/FSH secretie ter bescherming van de vrouw om niet direct weer zwanger te worden
127
Wat is het Steel effect?
Bloedvoorziening niet optimaal als hypofyse afwijkend positie hebben. Remming uit hypothalamus weg waardoor prolactine hoog is.
128
Hoe wordt een prolactinoom gediagnosticeerd als prolactine <15x bovengrens?
1. Eerst andere oorzaken uitsluiten.
2. Als uitgesloten MRI van de hypofyse
3a. geen tumor/ <5 mm en klinische symtomen: microprolactinoom, start dopamine agonisten of hormoonvervangende therapie als geen behoefte aan voortplanting. Geen symptomen: wachten
3b. >5 mm uitsluiten: meningioma, acromegalie, craniopharyngioma, meningioma. Zo niet prolactinoom-> start therapie
129
Welke symptomen geven een meningioma en craniopharyngioom?
Meningioma: groeiproblemen bij kinderen, (puberteit vrouwelijk hormoon, mannelijk hormoon zorgt voor groeispurt, daarna groeischijven dicht), Craniopharyngioom geeft groeivertraging
130
Hoe wordt een prolactinoom gediagnosticeerd als prolactine >15x bovengrens?
Bijna zeker macroprolactinoom
->MRI hypofye
->Visie beoordelen
->Evaluatie andere hypofyse functies
Oppassen voor CSF leakage
Start dopaminerge therapie
131
Waardoor kan een prolactinoom CSF leakage geven?
Groei in schedelbasis. Na medicijnen kan het snel weggaan waardoor er een opening ontstaat in neusholte waardoor hersenvocht de mondholte in kan, medicatie tijdelijk lagere dosis tot het kan herstellen
132
Welke klinische symptomen geeft Cushing's syndroom?
-Centrale adipositas
-Spieratrofie van de proximale spieren (kunnen niet meer traplopen of zonder armen uit de stoel opstaan)
-Buffalo hump
-Pletorisch gelaat (roodheid)
-Spontane hematomen
-Gevulde fossa's
133
Welke klachten geeft acromegalie?
-Hoofdpijn
-Excessief transpireren
-Gewrichtsklachten
-Moeheid
-Paresthesien (carpaal tunnel syndroom, vooral in handen en voeten)
-Slaap apneu door grote tong
134
Welke klinische tekenen passen bij acromegalie?
-Frontal bossing
-Underbite
-Spleetjes tussen tanden
-Forse neus
-Macroglossie
-Grote handen en voeten
135
Hoe wordt acromegalie gediagnosticeerd?
* Alleen bij patiënten die acromegaal lijken
* Verhoogd IGF-I – simpel, want maar 1 monster nodig. Tussen 12 en 18 grote variatie dus dan kijken naar groeisnelheid
* GH na 75 mg glucose (oGTT) – meer belastend; heel gedoe voor patiënt. GH gaat normaal omlaag, bij GH producerende tumoren kun je GH niet hiermee onderdrukken
136
Hoe wordt acromegalie behandeld?
Behandeling chirurgie 1e keus. 75% macroadenomen
137
Beschrijf de GH as
1. Balans tussen SRIF (remmend) en GHRH uit de hypothalamus reguleert GH afgifte uit hypofyse
2. GH stimuleert IGF-1 afgifte door lever
138
Hoe kan acromegalie mediacmenteus behandeld worden?
- Somatostatine analogen om GH te remmen, werkt alleen langdurig bij acromegalie. Dopamine agonisten doen dit ook in mindere mate
- Pegvisomant: competitieve GH receptor blokker waardoor IGF-1 omlaag gaat en GH omhoog gaat (dus nog enige feedback).
139
Wat zijn de primaire effecten van somatostatine?
Remt:
-GH en TSH afgifte
-Pancreas
-Darmen
-Zs
-Hormoon afgifte door schildklier
140
Welke technieken zijn er om botdichtheid te meten?
* DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometrie)
* Computertomografie (CT-scan)
* MRI
* Ultrageluid (echo)
Matige correlatie tussen verschillende technieken
141
Waaruit bestaat het bot?
* Organische botmatrix, vnl. collageen (10%)
* Minerale component: Hydroxyapatiet (onoplosbaar zout van calcium en fosfaat) (65%)
* Kleine hoeveelheid magnesium, natrium en HCO3
* Water (25%)
142
Welke uitslagen geeft de DEXA?
* Grammen hydroxyapatiet/cm2= BMD
* T-score:
* Afwijking van de meting ten opzichte van de gemiddelde waarde voor jong-volwassen (in
SD’s)
* Z-score:
* Afwijking van de meting ten opzichte van de gemiddelde waarde van mensen met zelfde
leeftijd en geslacht (in SD’s)
143
Wat zijn de WHO criteria voor osteoporose?
Normaal T > -1 SD
Osteopenie T tussen -1 en -2.5 SD
Osteoporose T < -2.5 SD
Ernstige osteoporose T < -2.5 SD en osteoporotische fractuur
144
Waardoor kan de BMD meting beinvloed worden?
- Artrose geeft verhoging van de botdichtheid waardoor de meting verstoord kan worden
- 2D plaatje dus calcificaties in bv bloedvaten zijn dens waardoor die meegenomen worden in de berekening en de botdichtheid hoger wordt ingeschat
145
Bij wie wordt een VFA gedaan?
Bij iedereen waar een DXA wordt gedaan wordt ook een VFA-meting (vertebral fracture assessment) gedaan: lage dosis foto van wervelkolom om wervelfracturen af te beelden. Ondanks normale botdichtheid op DXA kan dan toch osteoporose blijken
146
Wat zijn de kenmerken van osteomalacie?
- Alle vertebrae zijn biconcaaf
- Fuzzy: veel matrix en trabeculaire bot maar niet gecalcificeerd (zacht bot). Bij osteoporose is alle aanwezige bot wel gecaclificeerd waardoor je scherpe belijningen ziet
- Deformity door zachte bot. Fractures: looser's zones
147
Welke aandoening geeft een verhoogde BMD?
Osteopetrose
148
Waar worden bij osteoporose als eerste veranderingen gezien?
In vertebrae veel meer spongieuze bot en minder corticale bot waardoor vertebrae sneller veranderingen door osteoporose vertonen dan het perifeer skelet
149
Wat zijn de kenmerken van osteoporose op beeldvorming?
- Prominente verticale (primaire) trabeculi, transfer trabeculi (secundair) verdwijnen als eerst. Uiteindelijk ook verlies verticale trabeculi
- Anterior compression: wedging. Compression endplates (superior and or inferior): biconcave. Pancake
- Vertebrae normaal anterior en posterior dezelfde hoogte, max 2 mm minder anterior. Grade 1: Als anterior 2-25% gereduceerd of endplate compressed of anterior posterior kanten compressie.
- Trabeculair structuur femurkop: primaire compressive group en primaire tensile group. Bij verlies secundair primaire zichtbaar en Ward's triangle dat leeg is
150
Wat is de rol en lokalisatie van calcium?
Bot (hydroxyapatiet)
* Klein deel in plasma
*Van belang voor o.a. membraanpotentiaal, signaaltransductie, spiercontractie, bloedstolling
151
Wat is de rol en lokalisatie van fosfaat?
* Bot (hydroxyapatiet)
* Kleine fractie in serum als inorganisch fosfaat
* DNA, RNA, ATP, ADP
* Fosforylering receptoren en eiwitten
152
Wat is de verdeling van calcium?
Skelet: 99%
ECV: 1%
Nauwe grenzen
153
Wat is de verdeling van fosfaat?
Skelet: 85%
ECV: 15%
Ruime grenzen
154
Welke hormonen zijn betrokken bij de calcium en fosfaat regulatie?
PTH/vit D
FGF23
155
Welke zones zijn zichtbaar bij enchondrale verbening?
1. Resting zone
2. Proliferative zone
3. Hypertrophic zone
4. Calcification
156
Wat zijn oorzaken van osteomalacie?
Weinig zonlicht,
Weining vit D in dieet
Slechte absorptie vit D in darmen
Teveel osteoid, geen mineralisatie
157
Hoe onderscheid je primaire en secundaire hyperparathyreoidie?
Primair: bijschildklier hyperplasie/adenoom, serum calcium verhoogd
Secundair: nierinsufficientie, voedingsdeficientie, serum calcium normaal / laag
158
Wat zijn de gevolgen van hyperparathyreoidie voor het bot?
Langer bestaande hyperparathyreoidie resulteert in versterkte botombouw met toename clasten
159
Wat zijn kenmerken van Paget's?
Grillige kitlijnen,
Reuze-osteoclasten
Fibrose van het merg
Versterkte osteoblast activiteit
160
Beschrijf de calcium regulatie
1. Verlaagd Ca stimuleert PTH afgifte
2. PTH stimuleert osteoclasten, 1a hydroxylase: inactief vit D->actief vit D waardoor er meer Ca en P in de darmen wordt opgenomen, remt nier transporters: meer Ca reabsorptie en P excretie
161
Beschrijf de fosfaat regulatie
1. Hoog fosfaat stimuleert FGF23
2. FGF23 remt PTH afgifte, 1a hydroxylase en nier transporters waardoor fosfaat omlaag gaat
162
Hoe wordt calcium EC gereguleerd?
10-3 M
Calciotrofe hormonen
PTH
1,24-(OH)2D3
Calcitonine
163
Hoe wordt calcium IC gereguleerd?
10-6 M
Pompen plasmamembraan, mitochondrien enz
164
Wat zijn de fracties calcium in de circulatie?
* geïoniseerd calcium (~ 50%)
* eiwit gebonden (~ 40%), pH afhankelijk (bij laag pH minder gebonden)
* gecomplexeerd calcium (~ 10%) b.v. citraat, sulfaat, fosfaat
165
Wat is de invloed van laag albumine op de calcium meting?
Bloedtest meet de 3 vormen samen.
Bij minder albumine minder binding dus lijkt Ca laag
Corrigeren voor albumine
166
Welke hormonen zijn betrokken bij de extracellulaire calciumhuishouding?
* bijschildklierhormoon (PTH)
* vitamine D (1,25-(OH)2D3)
* calcitonine
167
Wat zijn de effecten van PTH?
* mobilisatie Ca en P uit skelet via stimulatie osteoclastaire botresorptie
* verhoging renale Ca-drempel en verlaging P-drempel
* stimulatie 1α-hydroxylase nier
Belangrijkste effect is constant houden s. Ca 2+
168
Wat gebeurt er met PTH als Ca daalt?
1. Afgifte voorgevormd PTH vesikels (s-min)
2. Toename PTH synthese (uren)
3. Parathyroid hyperplasie (dagen)
169
Beschrijf de vit D metabolisme
1. Oiv zonlicht cholesterol in vit D3 omgezet in huid
2. In lever omgezet in 25-OH-D3
3. In nier omgezet in actief 1,25-(OH)2-D3 oiv a-hydroxylase
Toename Ca en PO4 uit darm en bot
170
Hoe wordt calcium in de darmen geabsorbeerd
* actief transport
- afhankelijk van 1,25-(OH)2D3
- verzadigbaar
* passief transport
- afhankelijk gradiënt calcium lumen versus bloed
171
Wat zijn de effecten van calcitonine?
* directe remming osteoclastaire botresorptie
* receptoren in de hersenen (pijn?)
Maar:
* geen duidelijke effecten calcium huishouding bij
verwijdering schildklier of
medullair schildkliercarcinoom
172
Welke hormonen zijn betrokken bij de fosfaat regulatie?
* bijschildklierhormoon (PTH)
* vitamine D (1,25-(OH)2D3)
* fibroblast groeifactor 23 (FGF23)
173
Wat is de rol van PTH bij de fosfaat regulatie?
* Remt de NaPi transporter in nier waardoor remming P reabsorptie
*Stimuleert 1-a hydroxylase waardoor
verhoogde productie (1,25-(OH)2D3) vitamine D
* Stimuleert osteoclastaire botresoptie via de osteoblast (stimulatie RANKL, remming OPG)
174
Wat is de rol van vit D bij de fosfaat regulatie?
* Stimuleert de calcium en fosfaat absorptie in
de darm
*Stimuleert osteoclastaire botresorptie
*Stimuleert de productie van FGF23
175
Wat doet FGF23?
-Minder fosfaat reabsorptie in nieren: fosfataverlies
-Zorgt ervoor dat vit D omlaag gaat waardoor er minder fosfaat absorptie is uit bot
176
Welke afwijkingen van FGF23 zijn er?
* Soms aangeboren verhoogde spiegels van FGF 23 (X-linked hypofosfatemie)
* Soms verworven (tumor induced osteomalacie)
177
Wat zijn de klachten van hypofosfatemie?
▪ Skelet: rachitis (jeugd) osteomalacie
(ouderen) met verkrommingen, botpijnen en breuken
▪ Spieren: spierpijn en spierzwakte (waggelgang)
▪ Vermoeidheid
▪ Dysfunctie van hart en hersenen
178
Wat voor diagnostiek doe je bij hypocalciemie?
1. PTH prikken
2a. Laag: hypoparathyreoidie, hypomagnesemie, AD hypocalciemie
2b. Normaal: AD hypocalciemie
2c. Hoog: 25(OH)D
3a. Laag: vit D deficiencie
3b. Normaal: 1,25(OH)2D
4a. Laag: sec hyperparathyreoidie, 1a hydroxylase def
4b. Normaal: pseudohypopara
4c. Hoog: vit D resistentie
179
Wat is het effect van magnesium op PTH?
Magnesium zorgt ervoor dat PTH uit de bijschildklier uitgescheiden kan worden
180
Wat zijn de effecten van een vit D tekort?
Vitamine D deficiëntie leidt tot mineralisatie defect skelet en
secundaire hyperparathyreoidie (verhoogde ombouw)
Een lage inneming van calcium doet bij vitamine D tekort de
ernst van de secundaire hyperparathyreoidie toenemen
181
Wat is primaire hyperparathyreoidie?
Toegenomen PTH afgifte obv primaire bijschildklierziekte
182
Wat is secundaire hyperparathyreoidie?
Toegenomen PTH afgifte als gevolg van langdurige hypocalciemie
183
Wat is tertiaire hyperparathyreoidie?
Autonome PTH overproductie ipv toegenomen PTH afgifte in het kader van een sec hyperpara
184
Welke klachten passen bij hypercalciemie?
-Neurologisch: concentratiestoornissen, depressie, verwardheid, coma, vermindere spierkracht
-Gastrointestinaal: misselijkheid, braken, obstipatie, ulcus pepticum, pancreatitis
-Polyurie, nierstenen
-Ritmestoornissen: bradycardie, AV-block
185
In welke bot daalt de massa het meest bij hyperparathyreoidie?
Radius
186
Wat voor aanvullend diagnostiek doe je bij hypercalciemie?
1. PTH
2a. Hoog: prim, tert of neonatale hyperpara, lithium
2b. Normaal: familiaire hypocalciuric hypercalciemie
2c. Laag: 25(OH)D
3a. Hoog: vit D overdosis
3b. Laag of normaal: 1,25(OH2)D
4a. Hoog: vit D overdosis, extrarenale 1a hydroxylase (sarcoidose, TB, lymfoma)
4b. Laag: osteolytische botmetastases, PTH-RP producerend carcinoom, milk alkali syndroom, immobilisatie, thyreotoxicose, medicatie (thiazides, amoxien)
1C3
flashcards
Decks in class (5)
# Cards
