week 13

Question 1

wat zijn de farmacologische eigenschappen van geneesmiddelen?

Answer 1

• farmacodynamische eigenschappen: werking vs bijwerking –> ruimte ertussen is de therapeutische bandbreedte
• farmacokinetische eigenschappen: toedieningsvorm en dosering

Question 2

welke verschillende bindingsplaatsen heeft een geneesmiddel in het lichaam?

Answer 2

klassiek:
- receptoren
- enzymen
- ionkanalen
- transporter eiwitten

ongewone:
- cytoskelet
- DNA/RNA

Question 3

welke types chemische identiteiten kunnen geneesmiddelen hebben?

Answer 3

• klassiek: small molecules
• RNA: vaccins/ASO’s
• antibodies

Question 4

hoe is de opname en specificiteit van klassieke geneesmiddelen?

Answer 4

opname: goed oraal
specificiteit: wisselend

Question 5

hoe is de opname en specificiteit van RNA geneesmiddelen?

Answer 5

opname: slecht, IV/IM
specificiteit: hoog

Question 6

hoe is de opname en specificiteit van antibodies?

Answer 6

opname: matig, subcutaan/IV
specificiteit: hoog

Question 7

welke stappen worden gevolgd bij het ontwikkelen van geneesmiddelen?

Answer 7

• therapeutic concept
• target selection
• target validation
• lead finding
• lead optimization
• preclinical development
• clinical development
• regulatory approval

Question 8

wat is een therapeutic concept?

Answer 8

een deel van het proces van geneesmiddelen ontwikkeling waarin bepaald wordt op wat voor ziekte we ons gaan richten

Question 9

wat is target selection?

Answer 9

het analyseren van genen en eiwitten (in kankercellen), bijvoorbeeld met genomics en proteomics

Question 10

wat is target validation?

Answer 10

een gen wordt gemoduleerd in een cel of dier, bijvoorbeeld in transgene of knock-out cellen en dieren

Question 11

wat is lead optimization?

Answer 11

de binding op het doeleiwit en de bijwerkingen die het geneesmiddel geeft

Question 12

wat is een uitzondering op target selectie?

Answer 12

antibodies/siRNA als geneesmiddelen: ze zijn zeer specifiel, geven minder kans op bijwerkingen en hebben sterk groeiende mogelijkheden.

wel slecht of niet oraal beschikbaar, en immuunreactie kan de efficiëntie dempen

Question 13

wat zijn de eigenschappen van chemotherapie?

Answer 13

• verstoord de celdeling op verschillende niveaus
• dosering op basis van lichaamsoppervlak (mg/m^2)
• nadeel: klaring niet op basis van lichaamsoppervlak –> spreiding

Question 14

wat zijn de eigenschappen van hormoontherapie?

Answer 14

• vaste dosering
• orale toediening, af en toe SC of IM

Question 15

wat zijn de eigenschappen van targeted therapy?

Answer 15

• proteïne kinase remmers (bv imatinib)
• veelbelovend
• orale toediening en vaste dosering

Question 16

welke 2 fasen ondergaat een geneesmiddel in het lichaam?

Answer 16

fase 1: moederstof oxidatie of reductie (inactief –> actief of actief –> inactief)

fase 2: moederstof/metaboliet conjugatie

Question 17

op welke manier heeft farmacogenetica een invloed op de blootstelling van het medicijn?

Answer 17

bijvoorbeeld DPYD genotypering: mutatie in DPD. normaal weinig metaboliet, door mutatie veel meer –> heterozygote mutatie = reductie dosering 50%, homozygote mutatie = contra-indictatie

bij homozygoot UGT1A1 mutatie 30% reductie

Question 18

op welke manier heeft comedicatie invloed op de blootstelling van een geneesmiddel?

Answer 18

voorbeeld:
tamoxifen activatie door CYP3A4 en CYP2D6, paroxetine grijpt aan op CYP2D6, waardoor tamoxifen minder effectief wordt

Question 19

op welke manier heeft voeding invloed op de blootstelling van een geneesmiddel?

Answer 19

• grapefruit remt CYP3A4 in lever en darm –> hogere concentratie geneesmiddel in bloed
• meer vet in maag bij inname –> hogere blootstelling maar meer spreiding

Question 20

op welke manier heeft leefstijl invloed op de blootstelling van geneesmiddelen?

Answer 20

roken –> CYP1A inductie –> lagere blootstelling erlotinib

kruiden en supplementen ook interactie met medicatie

Question 21

wat is therapeutic drug monitoring?

Answer 21

de geneesmiddelspiegel wordt gemeten, bij te lage waarde ophogen van dosering.

Question 22

wat zijn de hoofdpunten van le fanu: the rise and fall of modern medicine?

Answer 22

• oplossen van het onoplosbare
• kinderen en zeer toxische geneesmiddelen
• geneesmiddelen werkten matig
• grote intellectuele machinerie nodig om kleine verbeteringen te laten zien
• extraordinary sense of purpose –> zoektocht van 25 jaar

Question 23

welke stappen werden gevolgd in de >25 jarige zoektocht?

Answer 23

1. ontdekking anti-kanker drugs
2. grootschalig en systematisch evaluatieonderzoek –> teleurstellende resultaten
3. doorbraak:
   - filosofisch
   - praktisch

Question 24

welke filosofische doorbraak was er in de >25 jarige zoektocht?

Answer 24

eerste orde kinetiek –> geneesmiddelen elimineren bepaald percentage kankercellen, dus bij remissie dosering verhogen in plaats van verlagen

Question 25

welke praktische doorbraak was er in de >25 jarige zoektocht?

Answer 25

intensieve chemotherapie combineren met radiotherapie

Question 26

hoe kunnen de ziekte van baines en haar moeder vergeleken worden?

Answer 26

moeder: - event, geen proces - acuut - lokaal - snel terug naar normale leven baines: - proces, geen event - chronisch - systemisch - patiënt speelt zelf een rol in management van ziekte en behandeling

Question 27

hoe wordt een melanoom gediagosticeerd?

Answer 27

met een excisie, waarmee de breslow dikte gemeten kan worden.

Question 28

waarom doen we een sentinel node procedure bij een gemetastaseerd melanoom?

Answer 28

om optimaal te stadiëren en te informeren over de prognose (voor overleving doet het niks)

Question 29

hoe werkt targeted therapie bij gemetastaseerd melanoom?

Answer 29

mutatie in BRAF-V600 of MEK, waardoor er continue MAPK signalering plaatsvindt. targeted therapie zorgt voor inhibitie van deze signalen.

Question 30

hoe werkt immuuntherapie bij gemetastaseerd melanoom?

Answer 30

zorgt voor koppeling van inhibitor signalen, waardoor er geen inhibitie meer plaatsvindt dus met anti-CTLA4 of anti-PD1

Question 31

welke bijwerkingen geeft immuuntherapie bij gemetastaseerd melanoom en wat wordt hier tegen gedaan?

Answer 31

auto-immuun bijwerkingen (-itis) --> geven van prednison

Question 32

hoe kan het dat juist in de baarmoedermond, de anus en de nasopharynx HPV het lichaam kan binnendringen?

Answer 32

er is daar een overgang tussen plaveiselcelepitheel en cilindrisch epitheel: de transformatiezone. hier kan het in.

Question 33

hoe ziet de genomische structuur van het HPV virus er uit?

Answer 33

3 gebieden: 1. LCR: startpunt van DNA replicatie 2. vroeg gebied (E1, E2, E4, E5, E6, E7) 3. laat gebied (L1 en L2)

Question 34

welke stappen volgt een HPV virus tot het een gastheercel kan infecteren?

Answer 34

1. binding specifieke moleculen op oppervlak van de cel 2. binnendringen cel via endocytose 3. afbraak virale mantel door celproteasen 4. virale DNA naar celkern, waar transcriptie van virale genen begint

Question 35

hoe stimuleert HPV de proliferatie van de gastheercel?

Answer 35

1. E6 breekt p53 af door binding van EGAP aan p53 --> apoptose onderdrukking 2. fosforylatie van pRb door E7 leidt tot expressie E2F --> celproliferatie 3. E5/EGFR stimuleert epidermale groeifactor receptor

Question 36

hoe gaat HPV over in cervixcarcinoom?

Answer 36

- persisterende infectie --> onderdrukking van locale immuunrespons - partiële integratie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel

Question 37

wat gebeurt er met het DNA van het HPV virus als het zich integreerd in het genoom van de gastheercel?

Answer 37

breukpunt bij E2, waardoor E2/4/5 verloren gaan --> blijvende expressie van E6 en E7 door verlies E2/E4 --> genomische instabiliteit --> kanker

Question 38

voor welke vormen van HPV wordt gevaccineerd?

Answer 38

16 en 18.

Question 39

wat zijn de gevolgen van HPV infectie?

Answer 39

- wratten (handen, stembanden, genitaal of anaal) - dysplasie - carcinoom (cervix, vagina, vulva, anus, penis, huid, tong, nasopharynx)

Question 40

wat zijn manieren voor pirmaire preventie voor baarmoederhalskanker?

Answer 40

- vaccinatie HPV - veilig vrijen --> 70% minder HPV transmissie

Question 41

wat wordt er gedaan bij het bevolkingsonderzoek voor baarmoederhalskanker?

Answer 41

uitstreikje genomen: getest op HPV positiviteit. bij HPV positief --> cytologische test voor afwijkende cellen uiteindelijk PAP classificatie aan gegeven

Question 42

hoe werkt een oncolytisch virus?

Answer 42

infecteert kankercellen --> vermenigvuldigd zich --> induceert apoptose in kankercel --> virussen komen weer vrij effect op: - directe oncolyse - niet-specifieke immuun stimulatie - aantrekken cytotoxische T-cellen

Question 43

welke virussen kunnen niet gebruikt worden als oncolytisch virus?

Answer 43

virussen die zich inbouwen in het genoom of te pathogeen zijn

Question 44

wat zijn de eisen voor veiligheid en effectiviteit van OV's?

Answer 44

veilig voor patiënt en omgeving veroorzaken oncolyse en anti-tumor response

Question 45

op welke manieren kunnen de veiligheid en effectiviteit van OV's verbeterd worden?

Answer 45

- attenuatie --> gebruik vaccin stammen of animale virussen die geen ziekte veroorzaken voor de mens --> minder bijwerkingen - versterking virulentie --> meer tumor regressie - arming --> inbouwen immuun modulatoire genen of cancer markers

Question 46

wat is het newcastle disease virus?

Answer 46

RNA virus dat bindt aan sialic acis residuen --> inductie celdood van geïnfecteerde cellen

Question 47

wat zijn de voor- en nadelen van het NDV?

Answer 47

voordelen: - animaal virus - eenvoudig genetisch modificeerbaar - effectiviteit bewezen in verschillende clinische trials nadelen: - tot nu toe te lage effectiviteit - virus potentieel niet veilig voor omgeving

Question 48

welk effect heeft het muteren van het V-eiwit in NDV op de effectiviteit en veiligheid van het OV?

Answer 48

maakt het minder schadelijk voor vogels, en voor mensen geen veranderd effect minder oncolytisch dan normale F3aa virussen --> oplossing = immune modulators

Question 49

waarom wordt AI toegepast in de zorg?

Answer 49

- het is goed in het herkennen van patronen, waardoor de zorg verbeterd kan worden - meer gedigitaliseerde maatschappij --> meer beschikbare data - sneller en beter in repetitieve taken

Question 50

in welke domeinen kan AI ingezet worden?

Answer 50

- preventie: leefstijlverbetering en vroege opsporing - diagnostiek - behandeladvies - monitoring

Question 51

hoe werkt AI?

Answer 51

gesuperviseerd leren, ofwel met deep learning (menselijke imput op features), ofwel met machine learning.

Question 52

waar moet voor opgepast worden bij AI?

Answer 52

bias. kan voorkomen worden door bepaalde vragen: - met welk doel zijn data verzameld - hoe is de data verzameld - wat is de bron van de data - hoe betrouwbaar zijn de labels

Question 53

welke problemen moeten getackeld worden bij AI?

Answer 53

- veel literatuur gebaseerd op interne data --> niet generaliseerbaar - veel literatuur op basis van retrospectieve data --> lage clinical readiness - reductionistische benadering: methodes gebaseerd op maar een deel van de klinische data, en kunnen wel helpen bij een subprobleem maar niet alle mogelijke afwijkingen herkennen - uitlegbaarheid - inbedding in praktijk en opleiding

Question 54

waarvoor is de arts verantwoordelijk bij het gebruik van AI?

Answer 54

- eindverantwoordelijke - goede kennis van voor- en nadelen en risico's zijn nodig - patiënt goed informeren - als AI beter presteert dan de arts --> plicht om het in te zetten?