Wat zijn basisprincipes van geneesmiddelenontwikkeling?
- farmacologische eigenschappen
- (bij)werkingen: farmacodyamiek -> genoeg specificiteit bindingsplaats
- toediening en dosering: farmacokinetiek
- organisatorisch: samenwerking academie - industrie
Wat is het verschil tussen de industrie en de academie?
- Industrie: biochemische expertise(small molecule library), financiën(investeerders en winst) en marktgericht(patent, opbrengst, marktpositie)
- Academie: klinische expertise, volksgezondsheid
Hoe werk ontwikkeling van een geneesmiddel?
- therapeutic concept: welke ziekte moet behandeld worden?
- target selection: wat is de bindingsplaats? -> identificatie(-omics), bio-informatica
- target validation: veroorzaakt gen wel verwachte ziekte/verandering -> moduleer gen in cel/dier
- lead finding: HTS van small moleculelibrary duurt 4-5jr
- lead optimization: 1-3 optimale kandidaten chemisch gemodificeerd -> in vitro, celkweek model
Waarom worden diermodellen in geneesmiddelontwikkeling gebruikt?
- Farmacokinetische factoren niet in silico/vitro(grote reden niet op markt komen lead compunds)
- Effectiviteit en toxicitiet moeilijk te voorspellen
Welke factoren bepalen de blootstelling aan medicijnen?
- ziekte gerelateerd
- lichaamsoppervlakte: dosering aanpassen, sommige medicatie relatie met klaring
- co-medicatie: bepaalde antidepressiva remmen CYP2D6 waardoor tamofixen minder effectief
- orgaanfunctie: slechte lever/nierfunctie geeft hogere blootstelling -> meer toxiciteit
- lifestyle: roken geeft CY1A inductie -> lagere blootstelling, grapefruit remt CYP3A4 -> hogere blootstelling, effect kruiden en supplementen op enzymen
- genetische factoren: DP(Y)D mutaties geven meer actieve metaboliet en meer toxiciteit
- lichaamskenmerken
Wat is therapeutic drug monitoring?
Individueel ideale dosis bepalen obv gemeten waarde actieve metaboliet in bloed
- MAB’s niet: ander metabolisme, dosering in mg/kg
- vanaf bepaald gewicht fixed dosis
Hoe verschilde de ervaring met borstkanker van de 3 generaties van Baines?
- oma: wist niet dat ze kanker had(stilte, hoop behouden),
- moeder: ontkende diagnose, geen keuze in behandeling(radicale mastectomie en radiotherapie), leven ging door
- Baines zelf: borstkanker zelf ontdekt, heel veel info, in medische molen
Hoe werkt de behandeling van melanoom?
- dermatoscoop
- diagnostische excisie: geen biopt want Brelsow dikte bepalen(diepste punt groei)
- behandeling: re-excisie met marge(afhv stadiering) -> Breslowdikte <2 mm 10mm, >2mm 20 mm, in situ 5mm
- vanaf stadium IB(Breslowdikte <1mm met ulceratie/mitosen) SNP -> bepaling prognose en indicatie adjuvante chemo
Hoe metastaseert melanoom? Wat is de mediane overleving?
- snellere metastse dan PCC/BCC
- hematogeen en lymfogeen, loco-regionaal(satelliet metastasen)
- zonder behandeling 6mnd, met 27 mnd
Hoe werkt targeted therapy bij gemetastaseerd melanoom?
- alleen als BRAF V600 mutatie
- BRAF-remmers: MAPK pathway continu aan
- goede respons maar resistentie
- MEK-remmers erbij: downstream, betere ziektecontrole en overleving
Hoe werkt immunotherapie bij gemetastaseerd melanoom?
- blokkeren rem op cytotoxische T-cellen -> versterken immuun respons tegen tumorcellen
- checkpoint inhibitors: anti-CTL4A/PD(-L)1
- staar v/d curve: voor deel waarbij werkt zeer lang ziektevrij
- bijwerkingen: auto-immuun(-itis) -> prednison
Hoe werkt het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker?
- alle vrouwen 30-60jr uitstrijkje
- lab: hrHPV test, als positief beoordelen cytologie
- Pap uitslag(cytologie cellen, 1 is goed 5 is erg afwijkend): doorsturen naar gyneacoloog of herhalen cytologie na 6mnd
- bij klachten uitstrijkje maar geen hrHPV test
Wat is HPV? Hoe is de epidemiologie?
- virus, SOA, hoger risico meerdere partners
- belangrijkste veroorzaker baarmoederhalskanker
- gevolg: niet, wratten, dysplasie en andere carcinomen
- 80% voorbijgaande infectie, rest pre-maligne afwijkingen, daarvan <1% carcinoom(duurt 13-15jr)
- life time risk 80%, meestal in seksuele kennismakingstijd
- risicofactoren progressie: roken, immuunstatus en andere infecties
- preventie: condooms, vaccinatie; BVO
Wat is het HPV virus? Hoe werkt een infectie?
- eenvoudig DNA virus met circulair DNA, afhv host voor replicatie
- genomisch: LCR(startpunt replicatie en transcriptie controlerende elementen), vroeg gebied(E1-7) en laat gebied(L1-2, vormen mantel)
Infectie(in basale laag epitheel): viruspartikel bindt aan celoppervlak -> endocytose -> celproteasen breken virale mantel af -> viraal DNA naar celkern, transcriptie virale genen - stimuleren proliferatie gastheercel: onderdrukking apoptose(E6 ubiquitineerd P53) en celcyclus controle(E7 bind aan pRb waardoor E2F vrij) en stimulatie EGFR(E5)
- virusreplicatie: E2 remt E6/7, productie E1(DNA helicase)
- assemblage en export viruspartikels: productie L1/2 en E4
Hoe ontstaat baarmoederhalskanker?
- normaal: immuunsyteem reageert -> virus geklaard
- persisterende infectie HPV virus(hoog risico HPV soorten onderdrukken immuunrespons)
- kritisch stap: gedeeltelijke integratie viraal DNA in genoom gastheercel -> E2/E4 afwezig, permanente expressie E6/7 -> immortalisatie -> genomische instabiliteit -> progressie tot kanker
Wat zijn oncolytisch virussen? Hoe werken ze?
- virus dat tumorcellen doodt(chemolysis) maar gezonde cellen intact laat
- activeert anti tumor respons immuunsysteem
- tijdelijk in lichaam aanwezig
- veilig voor gastheer en omgeving(mens en dier)
- geen incorporatie materiaal in genoom gastheercel
- genetische manipulatie: verbeteren effectiviteit en veiligheid
Wat zijn voordelen/nadelen van het newcastle disease virus?
- +: animaal virus, eenvoudige genetische modficatie, bewezen effectiviteit
-: lage effectiviteit, mogelijk niet veilig omgeving(pluimvee)
Verschillende mate virulentie: hoog virulent is beter maar verbetering veiligheid omgeving nodig
Wat is PICOS?
Population
Intervention
Control
Outcome
Studies opzet
Wat is verschil tussen machine learning en deep learning?
Bij machine learning krijgt AI kenmerken uit een beeld(gelabeld), terwijl bij deep learning hele beeld.
Hoe gebruik je een dataset bij het ontwikkelen van AI?
Splitsing in
- training data: gebruik om model te trainen
- traindataset
- validatieset(20%): evalueren of model goed getraind -> interne validatie
- testdataset: kijk of model generaliseerbaar -> externe validatie
Wat zijn de zes zorgvuldigheidseisen voor euthanasie?
Arts moet overtuig zijn van
- vrijwillig en weloverwogen verzoek: schriftelijk kan mondeling vervagen als patiënt niet wilsbekwaam
- ondragelijk en uitzichtloos lijden(voortkomend uit medisch classificeerbare aandoening): individueel, als arts uit kunnen leggen wat voor jou patiënt dat is, voltooid leven is geen reden
- geen andere redelijke oplossing
- patiënt is voorgelicht
EN
- schriftelijk verslag onafhankelijk arts tav bovenstaande(meestal SCEN arts)
- medisch zorgvuldig uitgevoerd
Hoe werkt euthanasie in Nederland?
In principe verboden, maar toegestaan onder wet als aan zorgvuldigheidseisen voldaan.
- toedienen coma inducerend middel -> coma check(pols, ademhaling en reflexen) -> toedienen spierverslapper
- melden bij gemeentelijke lijkschouwer(niet natuurlijke dood) met formulieren
- regionale toetsingscomissie commissie met arts, ethicus en jurist beoordeeld of zorgvuldig gedaan
- uitzonderlijk medisch handelen: arts hoeft niet uit te voeren ook al is aan eisen voldaan
