1
Q
Mutaties die kanker veroorzaken
A
- Puntmutaties
- Chromosomale afwijkingen
2
Q
Puntmutaties
A
Verandering van één nucleotide, kleine inserties/deleties
3
Q
Soorten puntmutaties - één nucleotide verandering
A
- Transities
- Transversies
4
Q
Transities
A
Nucleotide van een purine/ pyrimidine verandert in een andere purine
5
Q
Purine
A
A/G
6
Q
Pyrimidine
A
C/T
7
Q
Transversies
A
Purine naar pyrimidine of andersom
8
Q
Soorten chromosomale afwijkingen
A
- Translocaties
- Amplificaties
- Deleties
- Numerieke afwijkingen
9
Q
Translocaties
A
Een stuk chromosoom A gaat naar chromosoom B
10
Q
Amplificaties
A
Één gen wordt 50x gedupliceerd
11
Q
Deleties
A
Een deel van een chromosoom gaat weg
12
Q
Numerieke afwijkingen
A
Er zijn meer chromosomen dan normaal
13
Q
Oorzaken DNA schade (5)
A
- Chemische instabiliteit
- Chemische verbindingen
- Biologische verbindingen
- Fysische agentia zoals UV
- Foutieve replicatie
14
Q
Soorten DNA schade (5)
A
- Chemische adducten
- Intrastreng crosslinks
- Interstreng crosslinks
- DNA strengbreuken
- Basepaar mismatches
15
Q
Vormen chemische instabiliteit (2)
A
- Spontane hydrolyse
- Deaminatie
16
Q
ROS schade
A
Oxidatieve reactie bij guanine: zuurstofmolecuul ingebouwd
Guanine: 8-oxoguanine
17
Q
8-oxoguanine bindt
A
Adenosine, na replicatie ipv G een T
18
Q
Kleine modificaties die DNA dubbelhelix NIET verstoren
A
- Spontane hydrolyse
- Deaminatie
- Oxidatieve DNA schade
19
Q
BPDE reageert voornamelijk met
A
BPDE
20
Q
Effect UV op pyrimidines
A
Crosslinks aangaan (pyrimidine-dimeren)
- Cyclopyrimidine dimeer (CPD)
- 6-4 fotoproduct
21
Q
Excisie reparatie mechansimen
A
- Base excisie reparatie (BER)
- Nucleotide excisie reparatie (NER)
22
Q
BER betrokken bij herstel
Soort schade
A
- Oxidatieve DNA schade
- Deaminatie basen
- ssDNA breuken
23
Q
DNA glycosylase
A
Herkennen DNA (BER)
24
Q
DNA glycosylase & AP-endonuclease
A
Fout uit DNA halen (BER)
25
DNA polymerase & ligase
Herstellen DNA (BER)
26
OGG1
Herkenning 8-oxoguanine en wegknippen
27
NER repareert
Reparatie grote adducten zoals
- Cyclopyrimidine
- 6-4 fotoproducten
- Bulky adducten
28
4 stappen NER
1. Herkenning DNA schade door groep eiwitten
2. Openen van omringende DNA: er moet een opening van de dubbele helix plaatsvinden
3. Verwijderen DNA schade en aangrenzende gebieden van dezelfde streng
4. Herstel: DNA synthese/ ligatie
29
Eiwitten schadeherkenning globaal genoom
XPC, traag proces
30
Eiwitten schadeherkenning transcriptie gekoppeld proces
CSB en CSA
31
Xeroderma pigmentosum symptomen
- Zongevoeligheid
- Droge, harde huid
- Pigmentatie afwijkingen
- Cataract
- >2000x zoveel kans op huidkanker
- Versnelde neurlogische achteruitgang
32
Oorzaak XP
Mutatie in ten minste één van de acht XP-genen
Schade wordt dus niet herkend
33
Cockayne syndroom symptomen
- Zongevoeligheid
- Groei achterstand
- Neurlogische achteruitgang
- Netvliesafwijkingen
- Versnelde veroudering
- Geen huidkanker
34
Oorzaak CS
Mutatie in CSA en CSB, eiwitten die betrokken zijn bij transcriptie gekoppeld herstel
35
Oorzaak homologe recombinatie (2)
- Ioniserende straling
- Antikanker medicatie (cisplatine of MMC)
36
DNA templates bij herstel van schade
- Complementaire DNA streng
- Zusterchromatide
- Homologe chromosoom
37
Zusterchromatide
Nadat DNA door S-fase is gegaan (gerepliceerd en gekopieerd) heeft elk chromosoom twee chromatides, bij schade kan de zusterchromatide gebruikt worden als template
38
Gebruik complementaire DNA streng als template bij (3)
- Mismatched baseparen
- Intrastreng DNA crosslinks door uv-straling
- Enkelstrengs DNA breuken
39
Schade waarbij beide strengen van DNA aangedaan zijn
- Intrastrengs DNA crosslinks
- Dubbelstrengs DNA breuk
40
(non-excisie) reparatiemechanismes
- Niet-homologe DNA eindverbinding
- Homologe recombinatie
41
Niet-homologe DNA eindverbinding
Twee strengen DNA (twee kanten van de breuk) gelijk aan elkaar geligeerd
Geen template
Onnauwkeurig
42
Homologe recombinatie
Uitwisseling van DNA tuussen twee DNA moleculen
Voornamelijk zusterchromatide gebruikt, bij meiose de homologe chromosoom
Nauwkeurig
43
Eiwitten bij niet-homologe DNA eindverbinding
KU70/80 (herkenning)
DNA-PKcs (+ ligase herstel)
44
Eiwitten bij homologe recombinatie
RAD51 (stabiliseren streng tijdens zoektocht zusterchromatide)
BRCA1 en BRCA2 (herstel)
45
BRCA2
Belangrjk voor genomische stabiliteit
Bij deficientie geen RAD51 meer vormen
46
Soorten foutieve DNA replicatie (2)
- DNA polymerase proofreading fout
- Translesie synthese
47
DNA polymerase proofreading fout
DNA polymerase proofreading werkt niet
Polymerase merkt niet dat er een fout is ingebouwd
Fout wordt niet gerepareerd
48
Translesie synthese
Komt in actie als DNA-polymerase zelf de fout heeft gevonden
Translesie syntehse gaat apoptose tegen
Onnauwkeurig, veel fouten
49
Mechanismes goed lopen DNA replicatie
- Base selectie
- Proofreading
- Mismatch reparatie
50
Base selectie
Selecteren van correcte nucleotide, en vervolgens inbouwen ervan
51
Proofreading
DNA polymerase controleert of er geen fouten in zitten
Bij amino naar imino tautomeer haalt DNA polymerase nucleotide weg en bouwt nieuwe in
52
Proofreading gebeurt door _________________ activiteit
exonuclease
53
Mismatch reparatie
Mismatch: A-G|T-C
EX01 gerekruteerd (verwijdering streng)
DNA polymerase bouwt nieuw DNA op gemuteerde plek
54
Testen aantonen mismatch reparatie defect (2)
- Immunohistochemische kleuring
- Microsatellite instability assay (MSI)
55
Immunohistochemische kleuring
Immunokleuring bij eiwitten die horen bij complex
Hapje van tumor, zijn eiwitten die betrokken zijn bij mismatch reparatie aanwezig?
Zo niet: mismatch reparatie defect
56
Microsatellite instability assay (MSI)
Als de repeats in genoom niet meer normale lengte hebben, duidt dit op instabiliteit en dus defecte DNA mismatch repair
57
Oorzaken CRC (5)
- Sporadisch (75%)
- Familiair belast (18%)
- Lynch syndroom (5%)
- FAP (1%)
- IBD (1%)
58
Alarmbel voor erfelijke kanker bij
- CRC< 50 jaar
- 2x CRC gedurende leven patient
- Als pateinten CRC in combinatie met lynch geassocieerde tumoren hebben
- CRC met MSI < 60 jaar
- CRC bij patient met eerste/tweedegraads familieleden met Lynch geassocieerde tumoren met een jonge leeftijd < 50 jaar
- CRC bij twee of meer eerste/tweedegraads familieleden ongeacht leeftijd met een Lynch syndroom geass. tumor
59
Lynch syndroom geassocieerde tumoren
- Baarmoeder, eierstok, hogere urinewegen
- Maag, alvleesklier, galwegen, dunne darm
- Talgklieren, hersenen
60
Risico's Lynch syndroom
- Life time risico CRC: 70% (vaak < 50 jaar, tumoren meestal rechtszijdig en agressiever)
- Als vrouw 55% kans op endometriumcarcinoom
- Andere geassocieerde tumoren kans 1-15%
61
Agentia die DNA-schade veroorzaken
- UV-licht
- Zuurstofradicalen die ontstaan tijdens het gewone metabolisme in de cel
62
Als reparatiemechanismen onwerkzaam zijn: celcyclus stopgezet en op lange termijn krijgen we remming van
- Transcriptie
- Replicatie
- Chromosoomsegregatie
- Apoptose
- Veroudering
63
BEP
Bleomycine, etoposide, cisplatine
64
Bleomycine
Maakt dubbelstrengse breuken in DNA
65
Cisplatine
Maakt interstrand crosslinks in het DNA en zo ook breuken
66
Etoposide
Dubbelstrengse breuken, enzym topo-isomerase geremd
67
BRCA (afkorting)
Breast cancer associated gene
68
PARP1
Zorgt voor markering reparatieplek zodat ander eiwitten tot die plek aangetrokken worden
69
Reparatiemechansimen voor dubbelstrengse breuken
- Niet-homologe EJ
- Homologe recombinatie
70
Remming _______ doodt BRCA deficiente cellen
PARP1
71
_____ manier om breuken op te lossen, waarna het niet via de homologe recombinatie meer gaat.
POLQ
72
Gevolg van hyperthermie bij tumoren
Door te verhitten kunnen we tumorcellen deficient maken in homologe recombinatie
