1
Q
G-CSF (granulocyt kolonie stimulerende factor)
A
ontwikkeling neutrofiele grannulocyten (witte bloedcellen)
2
Q
EPO (erytropoetine)
A
aanmaak rode bloedcellen
3
Q
TPO (thromobopoietine)
A
aanmaakt van megakaryocyten die vervolgens trombocyten (bloedplaatjes) vormen
4
Q
3 hoofdgroepen membraan receptoren
A
- Ion kanaal
- G-eiwt gekoppelde receptoren (7 transmembraan eiwitten)
- Enzym-gebonden receptoren (enkelvoudige ketens vormen door enzym een dimeer)
5
Q
twee categorieën enzym gebonden receptoren
A
- tyrosine kinase receptoren
- NON- RTK
6
Q
tyrosine kinase receptoren
A
enzymactiviteit zit in receptor zelf
vb: FLT3
7
Q
NON- RTK
A
receptor zelf heeft geen enzym activiteit maar is er wel aan gekoppeld
vb. EPO, TPO, G-CSF
8
Q
fosforylering dmv kinases (noem 2)
A
- tyrosine kinase
- serine-threonine kinase
9
Q
wat gebeurd er bij fosforylering
A
onder invloed van ATP wordt een fosfaatgroep gekoppeld aan een aminozuur
10
Q
4 kenmerken voor receptoren voor bloedcel groeifactoren
A
- geen intrinsieke tyrosine kinase activiteit (maar JAK)
- activatie van JAK dmv cross-activatie
- JAKs fosforfleren tyrosine in receptor en op het signaalmolecuul (dus 2x)
- afwijkingen in receptoreiwit, JAK of tyrosine leiden toto bloedziekten
11
Q
snappen plaatje 7 slim studeren deel 2
A
echt ff bekijken!
12
Q
signaalmoleculen die aan JAK binden moeten..
A
een SH2 domein hebben (laatste 3 eiwitten verschillen per signaal molecuul)
dit past precies op P-Y (gefosforyleerde receptor)
13
Q
defosforylerings moleculen
A
- thyrosine phosphatasen
- serine/threonine phosphatase
14
Q
SHP1
A
kan specifiek binden aan een SH2 domein om het JAK te deactiveren dmv phosphatase
15
Q
RAS mutaties
A
naast p53 mutaties meest voorkomend in alle soorten tumoren
16
Q
Ras -eiwit functie
A
belangrijk voor celdeling en overleving van de cellen
17
Q
aan tyrosine kinase bind:
A
- eerst gefosforyleerd
- daarna bind SH2 domein
- daarna bind aan SH2 SOS (ofwel GEF) -> dit vormt nu als geheel een SH3 domen
- dit kan RAS activeren door GDP te vervangen door GRP
18
Q
Ras wordt geactiveerd door
A
via geactiveerde JAK kinase wat bind met Grb2, deze rekruteert vervolgens GEF/Sos en activeert zo RAS
19
Q
GEF en GAP
A
GEF = activeert RAS
GAF = hydrolyseert (inactiveert) RAS
20
Q
Het RAS eiwit zelf zorgt ook voor
A
een hele lage activiteit hydrolyse (dus afbraak)
21
Q
als er een mutatie in RAS zit
A
kan GAP er niet meer aan binden en de cascade niet stoppen
= als GAP bind aan RAS hydrolyseerd RAS zichzelf en het proces
22
Q
AML
A
receptor strong FLT3 receptor
23
Q
CML
A
receptor storing Abl tyrosine-kinase (BCR-ABL)
24
Q
acute lymfoblastaire leukemie (ALL)
A
IL-7 receptor en JAK2 receptor storing
25
chronische neutrofiele leukemie (CNL)
G-CSF receptor storing (JAK actief zonder G-CSF binding)
26
JAK2 mutaties 3 ziektebeelden (heet ook wel Myleoproliferatieve neoplasieen)
- PV polycythemia vera = teveel rode bloedcellen
- ET essentiele trombocytose = teveel bloedplaatjes
- PMF primaire myelofibrose = overvloedige fibrose in beenmerg
27
CALR mutatie
calreticuline zorgt normaal voor transport van eiwitten vanuit ER naar organellen
gemuteerd is het een signaaleiwit geworden
28
Patienten met alleen NPM1 mutatie met AML
goede prognose
FLT3 mutaties doen het slecht
29
Myleoproliferatieve neoplasieen progressief?
levensverwachting gem 10-15 jaar
grote kans op AML
30
kenmerken myleoproliferatieve neoplasieen
- groeifactor onafhankelijk
- beenmerg hypercellulariteit
- aanmaak bloedplaatjes afwijkend (te veel megakaryocyten)
- kan overgaan in andere ziekte, vooral PMF gaat over in AML
31
symptomen myleoproliferatieve neoplasieen
- moeheid 81%
- jeuk 52%
- nachtzweten 49%
- botpijn 44%
- koorts 14%
- gewichtsverlies 13%
32
levensverwachting per MPN
ET normaal
PV verkort maar nog tientallen jaren meestel
PMF sterk verkort
33
behandeling MPN
- plaatjesaggregratie remmer (acetylsalicylzuur)
- plaatjes reductie
- bij MF en slechte prognose; allogene stamceltransplantatie (10-20% overlijd door transplantatie)
- bij PV; aderlaten
34
JAK2 mutatie
95% PV
50% ET en MF
35
complicaties PV
arteriële en veneuze trombose
visus klachten
rood gelaat
jeuk
36
complicaties PMF
enorme opstapeling bloedcellen waardoor dikke buik
37
complicaties MPN
trombose, bloedingen, moeheid, jeuk, nachtzweten
38
enterocyten
opname voedingsstoffen
39
goblet cellen
slijm produceren
40
endocriene cellen in crypt
geven hormonen af
41
WNT zorgt voor
asymmetrische deling van de stamcel
42
paneth cellen
deze cellen produceren lysozymen, wat een antimicrobiele werking heeft (belangrijk voor de stamcelniche)
43
stamcellen blijven stamcellen in de niches door
WNT signalering
44
een niche bestaat uit .. aantal cellen (noem ook 2 soorten cellen)
8 tot 10 cellen
stamcellen & supporter cellen
45
werkingsmechanisme WNT
- als er geen WNT is bindt beta-catenine aan;
a. het e-catenine deel voor stabiliteit
b. aan APC samen met axine en GSK -> dit is het . distructiecomplex want beta-catenine afbreekt
- als WNT wel bindt; amine wordt afgebroken en het distructiecomplex inactief
- er is meer beta-catenine wat de celkern in gaat (neemt het transactiverende domein mee)
- de stof bind aan TcF (transcriptiefactor f)
-genen die celdeling bevorderen worden aangezet
gevolg; asymmetrische deling van de stamcel
46
waarom werkt WNT alleen in de niche?
de concentratie daarbuiten is minder
het is een eiwit met veel lipiden waardoor het slecht oplosbaar is in water en dus maar werkzaam over korte afstand
47
metastase in hogere tumoren zitten meestal in:
de lever (dikke darm draineert op lever)
48
metastase in lagere tumoren zitten meestal in:
longen (rectum draineert naar de longen)
49
darmkanker en oorzaken %
85% sporadisch
15% APC mutaties
- FAP 10%
- HNPCC=lynch 20%
- familiaire colorectaal kanker 70%
50
familiaire adenomateuze polyposis (fab)
autosomaal dominant
APC tumorsuppressorgen is oorzaak
vaak op jonge leeftijd 20-20jaar eerste symptomen
51
cycline D/ CDK4
wordt geactiveerd door TCDF4 bij beta-cateine binding
52
C-MYC
als WNT actief;
- kortere duur G0 fase
- activeert CDK en inactiveert CDKIs
53
3-5 mutaties die nodig zijn voor darmkanker
- inactiveren APC gen (tumorsuppressorgen) = dysplasie
- KRAS-gen mutatie = adenoom
- p53 en SMAD's = carcinoom
(tussen het ontwikkelen van dysplasie en maligniteit zit ongeveer 17 jaar)
54
NSAID's kunnen helpen als therapie door
nsaid's remmen cox2 receptor (dit wordt veel aangemaakt bij tumoren)
hierdoor kan cox2 niet meer binden en de WNT pathway niet meer activeren
waardoor minder celdeling
55
het WNT proces bevind zich alleen in
de niches van de darm
56
LGR5
wordt geïnactiveerd door WNT
57
MDS myelodysplastisch syndroom is een ... ziekte van ... cellen
klonale ziekte van hematopoietische stamcellen
er is te veel DNA gemethyleerd waardoor er verlaagde bloedwaarden zijn
=> als er >20% blasten zijn spreek je van AML
58
IPSS-R (revised international prognostic scoring system)
score middel voor prognose MDS
- beenmerg blasen
- cytogenetica
- Hb
- trombocyten
- ANC (neutrofielen)
59
wat is DNA methylering?
methylering van cytosine op plaats 5' van de ringstructuur
(onder invloed van DNA-methyltransferase DNMT)
-> 5-methyltransferase ontstaat
60
wat is het nadeel van DNA methylering?
het DNA is minder toegankelijk
61
waar bind de methylering?
alleen bij cytosines met een G ernaast = het CpG eiland
62
waarom gebeurt hypermethylering veel bij kanker
methylering zorgt voor minder transcriptie van tumorsuppressorgenen
63
twee vormen van methylering
- de novo methylering
- maintenance methylering
64
de novo methylering
nieuwe methylering van een cytosine
65
5-azacytidine
verbeterd overleving van MDS Patienten -> de stof wordt ingebouwd in plaats van cytidine, hierdoor wordt methylering voorkomen
66
noem twee veranderingingen in eenexpressie zonder verandering van nucleotide volgorde
DNA-methylering en histonmodificatie
67
bij een volwassene gaan ongeveer ... cellen dood per dag
50 miljard (0,5%)
68
bij apoptose ontstaan .. die niet zorgen voor
die hierdoor geen ontstekingsreactie opwekken
- krimpen cel
- afbraak van DNA
- apostolische lichaampjes (omgeven door celmembraan)
- fagocytose van de lichaampjes
69
bij necrose ontstaat
wel een ontstekingsreactie
- zwelling vd cel
- afbraak van DNA
- de cel barst
- geen fagocytose van de cel
70
mechanisme van apoptose
- signaal extracellulair (TNF/ FASL) of intracellulair (stress
- controle en integratie; Bcl-2 remt, BAX stim apoptose
- uitvoering; caspases en DNAse activering
- afvoer; resten dmv fagocytose
71
intrinsiek signaal apoptose (leg balans uit)
er is een balans tussen BAX (apoptose) en Bcl-2 (proliferatie)
-> door het vormen van poriën in de mitochondriale binnenmembraan wordt cytochroom C vrijgemaakt
-> deze leidt tot initiatie van de caspase cascade
72
extrinsiek signaal apoptose (hoe werkt het)
- TNF/ FASL
- signaal bind aan buitenkant cel
- intercellulaire DISC (death inducing signaling complex)
- procaspase wordt geknipt tot caspase
73
wat is senescence?
cel gaat onomkeerbaar in G0 fase door cellulaire stress (dan schade, straling, chemo, tekort aan groeistof)
74
hoe veranderd de cel bij senescence?
hij wordt groter en platter
75
wat produceert een cel bij senescence?
celcyclus remmende eiwitten (p53, p21), SASP factoren (veroorzaken ontstekingen)
76
voordelen senescence
- beperken weefsel schade
- bescherming tegen kanker ontstaan
77
nadelen senescence
- weefselveroudering door stapeling cellen
- tumorprogressie (grote kans als cellen oud zijn dat ze tumor worden)
78
p53 en dna schade, wat gebeurt er dan
bij dna schade gaat de p53 concentratie omhoog, hierdoor stopt de celcyclus en is er tijd om het dna te herstellen (of apoptose)
79
in .. van de tumoren is p53 gemuteerd
70% van alle tumoren
80
p53 is een transcriptie factor en tetraëder aan het DNA, welke genen zijn afhankelijk van p53
er moeten 4 p53 binden om transcriptie te starten
- p21; remt celcyclus (cycline CDK rem)
- BAX; apoptose
- MDM2; neg feedback (breekt p53 af)
81
normaal gesproken MDM2 bind aan het
N-terminale gedeelte en blokkeert TAD (transcriptie activerend domein)
- hierdoor zijn er protasomen actief die p53 afbreken
82
bij 'gezonde cel' dna schade gaat het als volgt
stress zorgt voor fosforylering, p53 wordt sterker (niet hogere concentratie in eerste instantie) en blijft langer bestaan
p53 stoot MDM2 van TAD af
-> p53 produceert TP21 en BAX of GADD45= dna herstel
83
missense mutatie p53
in DNA-bindingsdomein ->
- MDM2 kan niet meer binden en p53 afbreken
- p53 is niet meer actief
- p53 'leeft' langer
84
check plaatje in aantekeningen computer over
'ontregeling apoptose' en pag 26 deel 2 slim
85
3 manieren om p53 te inactiveren
1. missense mutatie (een van 4 heeft mutatie)
2. verlies van beide allelen (er is geen p53 meer)
3. MDM2 amplificatie (er is te veel MDM2)
86
macrofagen kunnen tumoren stimuleren doordat (3)
- groeifactoren maken (angiogenese)
- enzymen (voor metastasering)
- cytokines (andere immuuncellen onderdrukken)
87
de twee problemen met een immuunrespons tegen kanker
1. tumoromgeving is immunosuppresief
2. tumorcellen zijn weinig immunogeen
88
wat is cancer immuun editing
het aanpassen van kankercellen om het immuunsysteem te ontwijken
89
wat wordt bedoeld met het equilibrium
het evenwicht van de immuunreactie en de gemuteerde cellen
= het immuunsysteem verliest als kankercellen weten te ontsnappen hieraan (escape)
90
HLA-1
cytotoxische t cel/ CD8+
91
HLA-2
t-helpercel/ CD4+
92
om T-cel te activeren zijn er 2 stappen nodig
1. antigeen herkenning door APC en presentatie hiervan
2. co-stimulator signaal
93
welke co-stimulator signalen zijn er
CD28 voor t-cel
CD80/CD86 voor APC
94
als de t-cel is geactiveerd dan
komt CTLA-4 op de membraan van t-cel wat met hoge affiniteit bind aan CD80/CD86
gevolg = inhibitie van systeem
95
inhiberende immuunfactoren
PD-1 (op t-cel) bindt aan PD-L1 (op APC) en dan wordt t-cel geïnactiveerd
CTLA-4
96
wat doet de tumorcel nou om het immuunsysteem te onderdrukken
het zorgt voor PD-L1 expressie, waardoor alle t-cellen in de buurt worden geïnactiveerd
97
CTLA4 antistoffen en PD-1 antistof werken
doordat de remmer geremd wordt waardoor de activatie van de t-cel langer aanwezig blijft
98
hoe meer mutaties bij een tumor hoe
meer het immuunsysteem kan responderen en hoe beter immuuntherapie werkt
99
waar staat MAB voor
monoclonale antibody = immuuntherapie
100
immuuntherapie werkt alleen als er
lymfocyten aanwezig zijn
101
bijwerkingen van immuuntherapie
huidproblemen, lever toxiciteit, pneumonitis, thyoiditis
102
conclusie immuuntherapie is afhankelijk van
mutatiefrequentie
tumorinfiltraat van leukocyten
103
herhaal vragen van college immuun
pag 30 slim deel 2
104
voordeel van muizen gebruik
97% dan komt overeen
planten snel voor
makkelijk genetisch te manipuleren
genetische defecten lijken op die van de mens
105
er worden proefdieren gebruikt om onderzoek te doen naar
dominant negatieve mutaties = oncogenen
gendeleties = tumorsuppressorgenen
puntmutaties
106
wat is een transgene muis
draagt normaal en mutant gen (oncogen is dominant)
107
knock-out muis
geen actief gen aanwezig
108
knock-in muis
normale actieve gen vervangen door mutant actief gen
109
dierproeven zijn sinds 1977 verboden tenzij
- het doel vd proef niet op een andere manier of met minder dieren kan
- belang vd proef weegt op tegen leed
- vergunning is nodig
- goedkeuring van de dierexpertcomissie
110
dierenexpert commissie weegt het .... en daarnaast toetst het ...
lijden van de dieren tegen het belang van de proef
het toetst of er geen schending is van de intrinsieke waarde van het dier
111
de 3 V's waar de dierenexpert commissie naar kijkt
1. vervanging
2. verfijnen
3. verminderen
112
jaarlijks zijn er bijna ... dierproeven
600.000 dierproeven (3/4 muizen)
113
.... % veroorzaakt weinig tot matig lijden bij dieren van alle dierproeven
80-85% van de dierproeven
114
dieren hebben recht op 5 vrijheden
- geen dorst/honger
- geen fysiek lijden
- geen pijn verwondingen en ziekten
- geen angst en stress
- moeten natuurlijk gedrag kunnen vertonen
115
besef van dieren als automaten of dat dieren kunnen lijden
17e eeuw; automaten (Descartes)
18e eeuw; dieren kunnen lijden
116
vanaf 18e eeuw kwam het antropocentrisch idee
de mens is het middelpunt van de schepping, als de mens een dier pijn doet is hij sneller geneigd een ander mens pijn te doen (kant)
117
biocentrisch beeld
niet alleen een ethisch houding richting de mens maar naar al het leven
118
lees stukje over geschiedenis even
pag 34 deel 2 slim
119
CALR mutatie
bij MPN ziektes:
23% bij ET
27% bij PMF
2a1 oncologie
flashcards
Decks in class (5)
# Cards
