Qu’est-ce que la vitesse d’excrétion? (+elle est dépendante de quels facteurs)
La vitesse d’excrétion (VE ou dE/dt) est la quantité de médicaments qui est éliminée par unité de temps.
Elle dépend de la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament et de la concentration plasmatique de celui-ci
D’où provient la majorité du sang qui arrive dans le foie ?
De la veine porte (75%)
Artère hépatique (seulement 25%)
Par quel type de transporteur est-ce que les médicaments entrent dans les cellules du foie?
Par des transporteurs de support de soluté (Solute carrier ; SLC)
(ils sortent par des ABC transporteurs comme MDR1)
Quel est l’impact de la diminution de l’élimination par biotransformation d’un médicament actif sous sa forme non métabolisée (débit dépendant ou débit indépendant) sur le Cmax, Tmax, la surface sous la courbe, la demi-vie et la toxicité?
-Cmax augmente
-Tmax plus long
-Surface sous la courbe augmente
-Demi-vie plus longue
-Pente de déclin moins prononcée
-Toxicité augmentée (le médicament est actif sous sa forme non métabolisée)
La capacité du foie à biotransformer un médicament dépend de quels facteurs (3)?
->L’activité du système enzymatique (la clairance intrinsèque)
->La liaison du médicament aux protéines plasmatiques
->Le débit sanguin
Que faut-il faire en présence d’inhibiteurs qui diminuent la synthèse de CYP450 impliqués dans le métabolisme d’un médicament prescrit ?
Dans ces cas, il faudra possiblement ajuster à la baisse le dosage du médicament.
Si le débit est beaucoup plus bas que la clairance intrinsèque d’un médicament, ce médicament est-il débit dépendant ou débit indépendant
Débit dépendant
->Ça s’explique par l’équation de la clairance hépatique. Si Cli«Q, ça veut dire qu’on peut retirer Q du dénominateur de l’équation sans avoir trop d’impact
->Alors il va rester ClH = (Q x Cli x Fp)/(Cli x Fp) et on peut annuler les (Cli x Fp)puisqu’il ne reste que des multiplications et divisions
->ClH = Q, ce médicament dépend donc du débit!
-Autrement, sachant que le médicament a une clairance très élevée, ça veut dire qu’il y a beaucoup d’enzymes prêtes à métaboliser le médicament dès qu’il entre dans la cellule. Ça va donc dépendre du temps que ça prend au médicament pour atteindre le foie puisque son métabolisme est rapide. Le débit est donc le seul facteur à avoir un impact.
Quels sont les deux moyens pour faire l’élimination d’un médicament?
->Excrétion
->Biotransformation (métabolisme)
Si le débit est beaucoup plus bas que la clairance intrinsèque d’un médicament, que peut-on dire de la biodisponibilité après l’effet de premier passage?
C’est un médicament débit dépendant (il y a beaucoup d’enzyme prête à métaboliser le médicament dans les cellules du foie), ce qui veut dire que l’effet de premier passage à un impact significatif sur la biodisponibilité. Celle-ci sera donc très éloignée de celle observée par l’administration par intraveineuse de ce même médicament.
Que se passe-t-il aux CYP450 lorsque quelqu’un est exposé de façon répétée et prolongée à une substance?
Deux effets possibles :
-Une diminution de la dégradation des CYP450
-Une augmentation de l’expression du CYP450 (induction)
Quelle est la formule de la clairance hépatique?
ClH = (Q x Cli x Fp)/(Q + (Cli x Fp))
Où:
ClH = clairance hépatique
Q= débit
Cli= clairance intrinsèque
Fp= fraction libre du médicament
Qu’est-ce que la biotransformation d’un médicament?
C’est la construction et la destruction de substance par conversion enzymatique en augmentant son hydrosolubilité pour ainsi empêcher son accumulation dans les tissus
Quels sont les CYP450 qui ont un polymorphisme important?
-CYP2D6
-CYP2C9
-CYP2C19
Quel est l’effet de l’âge sur les CYP450?
Diminution de la quantité des CYP450 et de leur activité
Qu’est-ce que la clairance? (+elle est dépendante de quels facteurs)
La capacité de l’organisme ou un organe à éliminer le médicament du sang.
-> Ça dépend de la vitesse d’élimination et de la concentration plasmatique (Cl=Ve/Cp)
Qu’est-ce que la clairance intrinsèque?
La capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteur limitant
Quelle est la famille principale d’enzymes qui participent aux réactions de phase I?
Cytochrome P450 (CYP450)
Comment est-ce que les CYP450 sont classés?
Selon leur degré de similitude
-Famille (CYP1) (similitude de plus de 40%)
-Sous-famille (CYP1A) (similitude entre 40% à 55%)
-Partie de la même sous-famille (CYP1A1) (similitude de plus de 55%)
Vrai ou faux
La majorité des médicaments sont hydrosolubles donc doivent être métabolisés avant d’être éliminés
Faux
La majorité des médicamente sont hydrophobes et donc doivent être métabolisés avant d’être éliminés
->Les médicaments hydrosolubles n’ont pas besoin d’être métabolisés, ils peuvent être directement éliminés
Si un médicament est catalysé lentement par les enzymes hépatiques, quelles informations peut-on en tirer sur la clairance intrinsèque et sur la constante d’affinité au système enzymatique de ce médicament?
La clairance intrinsèque est petite
La constante d’affinité au système enzymatique est petite aussi
Quelles sont les principales voies par lesquelles les médicaments et leurs métabolites quittent le corps? (+identifier la plus importante des voies)
->Rein (++)
->Système hépatobiliaire
->Poumons
Vrai ou faux
Lorsqu’il y a une induction du CYP450, un médicament qui est actif sous sa forme administrée va voir ses effets être de plus longues durées et une intensité plus élevée aussi
Faux
Puisque c’est la forme initiale du médicament qui est actif, s’il y a plus de CYP450, il y aura plus de métabolisation donc le médicament sera plus vite transformé et inactif.
Donnes les étapes des réactions de phase I par le CYP450?
1-Liaison du substrat au site catalytique du CYP450
2-Réduction du fer en Fe2+ par la flavoprotéine réductase
3-Liaison de l’oxygène au fer réduit
4-Libération du substrat et d’une molécule d’eau et retour de l’état normal du CYP450
Pourquoi est-il recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse lors de prise de médicament?
Parce que le jus de pamplemousse inhibe les CYP3A4, l’une des isoformes du CYP450 les plus importantes, ce qui empêche la métabolisation du médicament et qui pourrait causer une intoxication (ou pas d’effet s’il s’agit d’une prodrogue)
