Le profil effet VS t d’un médicament, son intensité et la durée de son action pharmacologique, varie selon quoi?
-La dose
-La voie d’administration
- La vitesse d’élimination du patient
L’effet mesuré est proportionnel à quoi?
La concentration au site d’action
Qu’est-ce qui détermine la vitesse d’absorption et de distribution des médicaments?
Le débit sanguin
Quels sont les facteurs physicochimique qui influencent la distribution des médicaments ?
- Log P
- degré d’ionisation
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Présence de transporteurs membranaires
Quels sont les facteurs de fluctuation dans la circulation systémique qui influencent la distribution des médicament ?
○ Fluctuations de débit sanguin (hypotenseurs, syncope)
○ Fluctuations dans le volume sanguin (grossesse)
○ Effet des médicaments (vasoconstricteurs, relaxant musculaire)
Quels sont les facteurs de fluctuation dans la composition corporelle qui influencent la distribution des médicaments?
○ Âge, genre
○ Concentration des transporteurs : albumine, alpha glycoprotéine acide
Quels sont les changements dans la perméabilité qui influencent la distribution des médicaments ?
○ Âge
○ Conditions ambiantes (température, humidité)
Quels sont les 3 phase de distribution d’un médicament%
- Phase de distribution
- Équilibre apparent
- Phase terminale
Quels sont les objectifs des études de phase 2?
○ D’étudier un intervalle de doses le plus large possible pour bien caractériser la courbe dose-réponse ;
○ De caractériser la relation dose-réponse suffisamment longtemps (au moins jusqu’à la fin de l’intervalle posologique choisi) ;
○ D’établir la valeur de base (e0) en l’absence du médicament (donc, inclure un groupe placebo ou une dose quasi inefficace) ;
○ D’administrer des doses suffisantes pour permettre d’établir l’effet maximal (Emax) (pas toujours possible en raison de toxicité) ;
○ D’en déduire Cp50 ou EC50
Quels sont les présupposition qui sont associée aux courbes doses-réponses de type graduée?
▪ L’interaction médicament-récepteur est réversible ;
▪ Tous les récepteurs d’un type donné sont identiques et accessibles au médicament ;
▪ La quantité de médicament combiné aux récepteurs est négligeable par rapport à la quantité totale de médicament, de sorte que la concentration
effective de médicament ne change pas durant la réaction.
Qu’est-ce qu’on mesure dans une courbe dose-réponse quantal?
Une fréquence d’apparition de l’effet
Qu’est-ce qu’une modélisation PK/PD à lien direct?
○ Une corrélation directe entre les concentrations
plasmatiques et les
concentrations au
compartiment effet.
○ Les étapes intermédiaires sont suffisamment rapides
pour ne pas influencer la
corrélation.
○ Équilibre rapide entre les concentrations.
○ Cmax et Emax ont lieu en même temps.
Qu’est-ce que la modélisation PK/PD à réponse directe?
○ L’effet mesuré est déterminé par les concentrations au
compartiment effet, sans
délai.
○ Les étapes intermédiaires sont suffisamment rapides
pour ne pas influencer la
corrélation.
○ Les courbes des
concentrations plasmatiques et de l’effet en fonction du temps évoluent de façon
parallèle.
Qu’est-ce que la modélisation PK/PD à lien indirect?
○ Il existe une dissociation temporelle entre les concentrations plasmatiques
et l’effet.
○ Sur la relation concentration-effet, on observe une hystérèse causée par délai de distribution entre le
compartiment central (C) et le compartiment périphérique
(Cp).
Qu’est-ce que l’hystérèse anti-horaire?
Délai d’équilibre entre les concentrations
plasmatiques et l’effet qui se produit dans le
compartiment effet.
Qu’est-ce qui cause l’hystérèse anti-horaire?
- Distribution tissulaire plus lente
- Effet biochimiques indirect
- Vitesses définies d’installation et de récupération de l’effet
Qu’est-ce qui cause l’hystérèse horaire?
● Tolérance / tachyphylaxie ;
● Désensibilisation ;
● « Down regulation » : diminution de
nombre de récepteurs sur la surface des
cellules cibles ;
● Rétroaction inhibitrice ;
● Accumulation de métabolites ayant des
propriétés antagonistes.
Qu’est-ce que la modélisation PK/PD à lien indirect?
○ Délai équilibre entre les
concentrations plasmatiques et celles du compartiment effet, et
conséquemment, un délai dans l’apparition de l’effet (hystérèse anti-horaire).
○ Ce délai est attribué au temps nécessaire pour la distribution à la biophase.
○ L’évolution temporelle de l’effet peut être utilisée pour définir les changements de concentrations au site d’action.
○ L’hystérèse peut être collapsée à l’aide de Ke0 (time⁻¹) estimée.
Comment le Ke0 influence-t-il l’équilibre?
Grand Ke0 = Équilibre rapide
Petit Ke0 = équilibre lent
Qu’est-ce que la modélisation PK/PD avec réponse indirect ?
○ Utilisé lorsque la dissociation temporelle concentration
plasmatique/effet ne peut pas être attribuée au temps de distribution
(hystérèse).
○ Applicables pour une vaste gamme d’effets PD (inhibition, stimulation,
chronopharmacocinétique,
tolérance, métabolites actifs, délais d’équilibre, phénomène de rebond).
Une courbe dose-réponse de type quantal indique quoi?
- La puissance et la sélectivité du médicament
- La variabilité potentielle de la réactivité parmi les sujets traités
À quoi sert la binarisation?
Utilisée pour facilité l’interprétation clinique en transformant un résultats en terme de succès ou d’échec thérapeutique
Quelles sont les différences entre une courbe graduée VS quantal?
1- Gradué = effet du médicament qui augmente en proportion, alors que quantal = effet du médicament qui est binaire
2- Gradué = on regarder chez un individu, alors que quantal = on regarde chez une population
3- Gradué = graphique réponse Vs concentration, quantal = graphique = taux d’occurence d’une réponse VS dose
Quels sont les caractéristiques d’un bon BM?
- Sensible
- Graduel
- Reproductible
- Objectif
- Représentatif
