Pourquoi faire une analyse PK de population?
- Façon efficace d’analyser une population hétérogène
- Une analyse de plusieurs facteurs expliquant la variabilité
Pourquoi est-il important de faire l’analyse des covariables ?
- Expliquer la variabilité en PK et PD qui parait aléatoire
- Comprendre les causes de la variabilité (Meilleur ajustement de dose et meilleur contrôle dans les études cliniques)
- Améliorer les prédictions faites par le modèle de base
Quels sont les deux types de covariables?
Continues ou catégorique
Quels sont les modèles qu’on peut avoir pour les covariables continues?
- Linéaire
- Linéaire centrée
- Puissance
- Puissance normalisée
Quels sont les modèles qu’on peut avoir pour les covariables catégorique ?
- Linéaire
- Proportionnel
- Puissance
Quels sont les deux méthodes d’analyse de covariables?
- Élaboration séquentielle du modèle utilisant un Test de rapport des vraisemblances (Stepwise model building)
- Modèle complet (full model)
Quels sont les tapes du stepwise model building?
- Étape d’Addition (Forward) 1 ddl : 6.635 (p-value=0.01)
- Étape d’Élimination (Backward) 1 ddl: 10.828 (p-value= 0.001)
Quels sont les problèmes avec la méthodes stepwise?
- Les modèles qui en résultent peuvent être très ajustés à la base de données fournie, mais peu prédictives ou généralisable à la population.
- Il est difficile de faire le lien entre statistiquement significatif et
cliniquement significatif. Une covariable statistiquement non significative ne veut pas nécessairement dire qu’elle n’a pas d’influence sur l’effet (manque de données). - Les valeurs p sont difficiles à ajuster pour de multiples comparaisons.
- Les coefficient de régression sont souvent surestimés (biais de
sélection)
Dans un modèle complet, nos données peuvent se trouver dans 3 catégories différentes. Quelles sont ces 3 catégories?
- Cliniquement important : hors du 80-125%
- Cliniquement négligeable : à l’intérieur du 80-125%
- Information insuffisante : s’étend sur des intervalles cliniquement importante et négligeable
Comparer les deux approches de méthodes d’analyse des covariables.
- Approche par Étape du Test de Vraisemblance (Stepwise):
▪ Méthode classique la plus utilisée
▪ Peut manquer des covariables importantes
▪ Ne permet pas de visualiser l’effet d’une covariable importante non incluse dans le modèle - Modèle Complet (Full Model):
▪ Modèle saturé plus difficile à converger
▪ Choix semi-quantitatif pour la sélection des variables incluses
▪ Permet de visualiser l’effet de toutes les covariables d’intérêt clinique
Comment le poids et la taille peut être cliniquement important?
• Un excès de poids modifie la distribution des médicaments en
augmentant la proportion de la masse graisseuse et en diminuant
celle de l’eau corporelle totale.
• Pour les médicaments liposolubles, le Vd sera de beaucoup
augmenté.
Comment le genre et la grossesse peut être cliniquement important?
• On observe une augmentation de 30% du volume sanguin. Par
conséquent, le liquide extracellulaire représente 30 % du poids
corporel. Cela justifie parfois une augmentation de la dose.
• Le placenta et le fœtus sont de potentiels compartiments de
distribution.
Comment les interaction médicamenteuses peuvent être cliniquement importante?
• Au niveau de l’élimination rénale ou par biotransformation
• Au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques
• Au niveau des transporteurs membranaires
Dans quel graphique sur phoenix peut ont analyser si les covariables en sont bien une?
Pop covariate box plots
Dans le graphique ‘’pop covariate plots’’ que doit-on observer pour juger que la covariable est pertinente pour expliquer un paramètres PK?
On doit voire une tendance et non un nuage de point aléatoire
Dans quelle section sur phoenix peut on voir la version textuelle du modèle stepwise?
Stepwise text
Qu’est-ce qu’on devrait observer sur le graphique ‘’pop covariate plots’’ quand nous avons corriger la corrélation entre eta et la covariable ajouté?
Il ne devrait plus avoir de tendance, devait être une ligne horizontale
Qu’est-ce qui est très important à considérer quand on choisit nos covariables?
Elles doivent être indépendante, c’est à dire que chacune doit porter une information unique. Il faut éviter les coefficient de corrélation supérieurs à 0,3
Quelles sont les solutions à faire pour que nos covariables deviennent indépendantes?
- Éviter l’inclusion des covariables co-linéaires
- Enlever la corrélation
- Ajouter des données où ces variables sont indépendantes
- Créer une seule variable qui représente les covariables corrélées.
- Fixer la relation d’une des covariables concernées avec le paramètre PK
