Marcadores Cancro
- sinalização proliferativa mantida e autónoma
- evasão a supressores do crescimento
- invasão e metástases
- imortalidade
- indução angiogénese
Microambiente tumoral
a disrupção da ligação das células neoplásicas com o seu ambiente é uma estratégia de combate ao cancro
Carcinogénese
- iniciação (DNA repair ocorre frequentemente) - promoção (quando acumulação de erros genéticos mutacionais) - progressão
Profilaxia do cancro
identificar células com alterações numa fase pré-maligna
Características das células neoplásicas
- diferenciação neoplásica
- insensibilidade para sinais anti-proliferação
- auto-suficiência de sinais de crescimento
- invasão tecidual e metastase
- potencial replicativo ilimitado
- evasão à apoptose
- angogiénese sustentada
- expressão de telomerase
Imunidade e Cancro
- imunossupressão aumenta risco neoplasia (++ linfoma)
- ocorre regressão espontânea de tumores (++ melanoma)
- tumores podem ter linfócitos infiltrados (TIL = TUMOUR INFILTRATING LYMPHOCYTES)
- tumores humanos são imunogénicos
Células tumorais produzem fatores moduladores
da imunidade que atuam nas células vizinhas e
nelas próprias
- Tumores com IL-6, TNF-a,b, IL-17 → microambiente tumoral muito supressor da
imunidade - Tumores com IL-12, IL-23 → está a existir uma resposta
do SI no sentido de suprimir o crescimento tumoral
AG TUMORAIS
TSA - ag específicos de tumor
TAA - ag associados a tumor
apresentados por MHC I na superfície células tumorais
ROR1
LLC
a-fetoproteina
fígado
CD19 9
pâncreas
CD125
ovário
CEA
cólon e reto
PSA
prostata
Evasão tumores ao SI
- barreiras físicas (glicocálice)
- deficiente apresentação antigénica (down regulation MHC)
- má solubilização ag (dificulta captação pelas APC)
- modulação antigénica
- insuficiente co-estimulação (B7 ligando - indução de anergia T)
- indução de apoptose dos linfócitos (via ativação Fas)
- libertação de agentes supressores ou linfócitos
reguladores - def chegada linfócitos e macrofagos ao local tumoral (insuf existência
de moléculas de adesão + insuf produção de quimioquinas)
NK
SI inato
não dependem MHC
ADCC (FcyRIII)
recetores KIR - distinção self (tem MHC)/não self(não tem MHC) - os estímulos inibitórios (via MHC I) são preponderantes face aos estímulos ativadores
Abordagens imunoterapia anti-cancro
imuno estimulantes bact mABs citocinas vacinas anti tumor imunoterapia adotiva inb alvos intracelulares imuno moduladores
Imuno estimulantes bacterianos
BCG e Corynebacterium
induzem rep inflamatorias nao especificas no local do tumor, potenciação a sua rejeição
Citocinas
IL 2 muito toxica
IL 7 recuperação imune (pos transplante alogénico)
IFNa,b aumentam expressão MHCI
Vacinas anti tumor
- cel tumorais/ag purificados
- células dendríticas transferidas com genes que codificam ag tumorais
- DNA - plasmideo que codifica ag tumorais
- cells tumorais transferidas com citocinas
Imunoterapia adotiva
tiramos linfócitos T de um doente oncológico, estimulamo-los com IL2 e voltamos a infundi-los
(cel LAK derivadas de NK expandidas têm efeito anti tumor aumentado)
Vacinas anti tumor VS QT
- induzem geração resposta imunológica contra cel cancerosas
- ativação SI de forma a que ultrapasse supressão imune causada por tumor
- não tantos efeitos sec como QT
- vacinas não destroem diretamente cel tumorais
mABs imunoconjugados
radioimunoconjugados
conjugados de imunotoxina
conjugado ac-droga
Inibidores de alvos intracelulares
ao nivel da sinalização BCR
- Fostamitinib: bloqueia Syk
- Ibrutinib/ PCI 32765: bloqueia BTK - LLC, L Manto e macroglobulinémia Waldenström
- Idelalisib/CAL-101: bloqueia PI3K - LLC e de L Folicular
- Enzastaurin: bloqueia PKC e AKT
