Cours 2

Question 1

Il y a 3 types d’effet indésirable, selon la cause. Quels sont-ils

Answer 1

1. Par manque de sélectivité pour le tissue-cible (ex. l’inhalation d’isoprotérénol (affinité = pour β2 et β1) produit une bronchorelaxation pour soulager une crise d’asthme (voie respiratoires β2), mais entraîne aussi des effets cardiaques (tachycardie, palpitations) à cause de son action sur récepteurs β1 cardiaques)
2. Par manque de sélectivité pour le récepteur (cet exemple est aussi une manque de sélectivité pour le récepteur parce que le récepteur cible est β2 mais le médicament agit aussi sur β1)
3. Par exagération de l’effet thérapeutique : ex. les β-bloquants utilisés pour une maladie cardiaque (Angine, insuffisance cardiaque) limitent les capacités cardiorespi à l’effort. Une dose trop élevée entraîne aussi les E.I.

Question 2

Dites l’affinité avec les récepteurs α1, β2 et β1 pour les différentes substances :
- Noradrénaline
- Adrénaline
- Isoprotérénol

Answer 2

• Noradrénaline : affinité pour α1 > β2
• Adrénaline : affinité = pour α1, β2 et β1
• Isoprotérénol : affinité = pour β2 et β1 (c’est donc un stimulant β-adrénergique non-sélectif)

Question 3

Quel est l’effet des stimulants β-adrénergiques non-sélectif (comme l’isoprotérénol) sur les tissus suivants :

• Coeur et vaisseaux
• Muscles lisses

Answer 3

• Coeur et vaisseaux : la stimulation des récepteurs β1 ↑ FC (effet chronotrope +) et ↑ la contractilité du coeur (effet inotrope +). La stimulation des récepteurs β2 produit une vasodilatation et ↓ pression diastolique.
• Muscles lisses : stimulation des récepteurs β2 produit une relaxation de tous les muscles lisses, ex. la bronchorelaxation, d’où l’utilisation ancienne dans le traitement de l’asthme.

Question 4

Pourquoi on n’utilise plus les stimulants B-adrénergiques comme l’isoprotérénol comme traitement pour l’asthme?

Answer 4

À cause des effets indésirables sur le coeur (tachycardie et palpitation cardiaque) ;

• E.I. par manque de sélectivité pour le récepteur (on vise les récepteurs B2, mais les récepteurs B1 du coeur sont stimulés aussi)
• E.I. par manque de sélectivité pour le tissu (on vise les muscles lisses des bronches, mais on atteint le myocarde)

Question 5

Quel type de médicament est plus adapté pour le traitement de l’asthme parmi les suivants :

a) Stimulants a1-adrénergiques
b) Stimulants B-adrénergiques non sélectif
c) Stimulants B2-adrénergique sélectif
d) Stimulants adrénergique mixte a et B

Answer 5

c) stimulants B2-adrénergique sélectif, car ils sont plus sélectifs pour B2 que B1 (ex. salbutamol (Ventolin)), ainsi on diminue les effets secondaires cardiaque (B1)

Question 6

Qu’est-ce que l’effet tocolytique?

Answer 6

C’est lorsqu’on utilise les stimulants B-adrénergique (qui font de la relaxation des muscles lisses (B2)) pour relaxer le muscle utérin qui serait en contraction prématuré (retarder momentanément un accouchement précoce)

Question 7

Quels sont les effets d’un stimulant adrénergique mixte (a et B) sur la tension artérielle et le pouls ?

Answer 7

α : augmente la pression diastolique (car la composante diastolique de la pression artérielle change principalement avec des variations de la résistance vasculaire périphérique, et α augmente cette résistance artérielle en plus de faire de la vasoconstriction veineuse)

B1 : ↑FC et ↑ la contractilité coeur

B2 : Fait de la vasodilatation, donc ↓ tension artérielle diastolique

Question 8

Réaction anaphylactique (réaction allergique extrême accompagnée de) :

• Angio-oedème (gonflement des muqueuses) de la bouche et des voies respiratoires supérieures
• Bronchospame
• Hypotension artérielle

Quel type de médicament allons-nous utiliser pour contrer ces effets ? Pourquoi?

Answer 8

Stimulant adrénergique mixte (a et B) (Adrénaline/ÉpiPen) car c’est un médicament non sélectif pour a, B1 et B2 (ce qui signifie que l’affinité avec tous ces récepteurs est égales).

-> les récepteurs a permettront d’augmenter la tension artérielle et vont traiter l’angio-oedème également (le mécanisme pour l’angio-oedème n’est pas décrit dans les notes)
-> Les récepteurs B2 permettront la dilatation des muscles lisses (bronchodilatation)

Question 9

Vrai ou faux : au repos, 2/3 du volume sanguin se trouve dans les réservoirs veineux

Answer 9

Vrai.

Question 10

Où se situe principalement la résistance vasculaire périphérique dans la circulation sanguine?

Answer 10

dans les petites artères et artérioles. C’est là où la diminution de pression est la plus importante.

Question 11

1. Comment fonctionnent les sympathicomimétiques d’action indirecte?
2. Pour quelle condition clinique sont-ils utilisés ?
3. Quels sont les effets indésirables?
4. Comment se fait-il qu’on peut l’administer par voie orale?

Answer 11

1.Comme les sympathicomimétiques d’action directe, ils vont augmenter les effets du sympathique, mais pas par stimulation directe des récepteurs a et B. Ils vont plutôt ↑ de la libération de NA, qui va se lier aux récepteurs a et B.

2. Utilisés pour le décongestionnemet nasal, administré par voie orale en association avec acétaminophène ou Ibuprofène pour symptômes du rhume
3. Comme les autres stimulants α et β, il y a risque de crise hypertensive (a1: vasoconstrition, B1 : augmentation du débit cardiaque, B2 : bronchorelaxation). C’est aussi un excitant du SNC, donc ce médicament est contrôlé dans le sport.
4. Parce que la molécule n’est pas dégradée ni par MAO (Monoamine Oxydase), ni par COMT (Cathécol-O-méthyltransférase)

Question 12

Comment fonctionnent les sympathicolytiques d’action directe ? (FYI : il n’y en pas d’action indirecte)

Answer 12

Les sympathicolytiques (aussi appelés antagonistes) vont agir comme bloqueur compétitif de l’agoniste sur le récepteur. C’est-à-dire que le bloqueur (antagoniste) va se lier au récepteur (α et β), sans provoquer l’action du dit récepteur, qui n’est donc plus disponible à l’action de la NA.

Question 13

Il y a 2 types de sympathicolytiques, tous à action directe :

• les α bloquants (suffixe -zosine) ex. doxazosine
• les β bloquants (cardio-sélectifs ou non sélectifs) (suffixe -olol)

Quels sont des exemples d’utilisation des α bloquants (4) ? Quel est le risque d’EI ?

Answer 13

1. Utiles comme antihypertenseur, mais pas 1er choix.
2. Traitement de l’hyperplasie prostatique bénigne ; les α bloquants produisent un relâchement du tonus musculaire péri-prostatique, entraînant une amélioration du débit urinaire
3. Aussi utiles pour favoriser le flux urinaire dans la sclérose en plaques
4. Dysréflexie autonomique : chez le blessé médullaire tétraplégique ou >T6, des poussées de tension artérielle (↑ press. art. systolique
   ≥ 25 mmHg) peuvent survenir spontanément (ou provoquées par un stimulus tactile ou viscéral comme vessie pleine) avec plusieurs symptômes, parfois jusqu’à augmenter le risque d’AVC et de troubles cardiovasculaires. Les α bloquants sont utiles en prévision des crises hypertensives.

EI : risque d’HTO dès les premières doses et risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque (chez un patient cardiaque).

Question 14

Il y a 2 types de sympathicolytiques, tous à action directe :

• les α bloquants (suffixe -zosine) ex. doxazosine
• les β bloquants (cardio-sélectifs ou non sélectifs) (suffixe -olol)

Quels sont des exemples d’utilisation des β bloquants (6) ? Quel est le risque d’EI ?

Answer 14

1. Antiangineux (β1 sont bloqués, donc les effets chronotropes et inotropes positifs de l’activation sympathique sont atténués)
2. Infarctus du myocarde (administré pendant l’hospit post infarctus aigu, mais réduit également le taux de réinfarcissement et de mort subite après un premier infarctus lors d’un traitement à long terme (mois, années par β-bloquant)
3. Insuffisance cardiaque (β bloquants peuvent être bénéfiques lorsqu’administrés avec précaution (faibles doses) pour ne pas compromettre une fonction cardiaque dépendante du support adrénergique (décompensation cardiaque))
4. Antihypertenseurs : action qui se développe progressivement au cours d’un traitement chronique, donc il n’y a pas le risque d’HTO initial (vs α bloquants!). L’effet antihypertenseur des β-bloquants est probablement dû à une ↓ de la force de contraction (et du débit) cardiaque ainsi qu’à une diminution de la production d’angiotensine II (vasoconstricteur puissant).
5. Antiarythmiques (traitement de certaines arythmies)
6. Atténuent les tremblements musculaires reliés au stress (β2) (utilisés par conférienciers, artistes de concert, sportifs de compétition, etc.)

EI et précautions : 1) dépression exagérée des fonctions cardiaques (= EI par exagération de l’effet thérapeutique); 2) bronchospame; 3) effets centraux/SNC (insomnie, dépression); 4) effets métaboliques (trble contrôle de glycémie, résistance à l’insuline, gain de poids, altérations du profil lipidique); 5) fatigue physique; 6) dysfonction érectile. Risque d’EI ↑ avec l’âge.

Question 15

Si je veux utiliser un médicament anti-hypertenseur mais que je veux éviter les risques d’HTO, vers quel type de médicament devrais-je me diriger parmi les suivants :

• α-bloquants
• β-bloquants

Answer 15

Les β-bloquants (sympathicolytique d’action directe) car leur action est plus lente/progressive, il n’y a donc pas le risque d’HTO initial, comparativement aux α-bloquants

Question 16

Chez un sujet susceptible au bronchospame pour lequel un traitement antiangineux serait avantageux, quel type de médicament allons-nous utiliser ?

Answer 16

Les β-bloquant cardio-sélectifs pour β1, car ils présentent un risque moindre de bronchoconstriction (rappel : β2 fait la relaxation des muscles lisses, donc si on le bloque, il peu y avoir bronchospame chez un sujet susceptible)

Question 17

À quoi faut-il faire attention lors de la prescription d’exercices à un patient sous β-bloquants ?

Answer 17

Les β-bloquants réduisent la FC au repos et à l’effort, donc il faut faire attention lorsqu’on prescrit une plage de FC à l’exercice car on risque de dépasser dangereusement ses capacités si on se fit seulement à 220 - âge

Question 18

Quelles sont les étapes de la neurotransmission cholinergique à la jonction neuro-effectrice parasympathique ?

Answer 18

1. l’acétylchonline (ACh) est synthétisée (par l’enzyme choline acétyltransférase) à partir d’une petite molécule de source alimentaire (choline) et d’un intermédiaire métabolique (acétyl-CoA).
2. L’Ach ainsi formée est stockée dans des vésicules.
3. En réponse à l’action parasympathique, l’ACh est libérée à la jonction neuro-effectrice pour y intéragir avec son récepteur muscarinique et déclencher la réponse du tissu cible.
4. Pour terminer son action, l’ACh est dégradée par l’enzyme acétylcholinestérase (AChE) en Choline + acide acétique
5. La choline est recapturée par la terminaison nerveuse et réutilisée pour la synthèse d’ACh

Question 19

Les parasympathicomimétiques d’action indirecte stimulent les récepteurs muscariniques, mais également les récepteurs nicotiniques (jonction musuclaire). Quels sont les EI que cela peut engendrer?

Answer 19

**à compléter

Question 20

Vrai ou faux : les parasympathicomimétiques peuvent passer la barrière hémoencéphalique et créer des effets centraux “cholinomimétiques” semblables à ceux de la stimulation des neurones cholinergiques du SNC s’ils sont présents en quantité suffisante

Answer 20

Vrai : c’est d’ailleurs une utilité thérapeuthique pour le traitement symptomatique (et non pas curatif) de l’Alzheimer.

Question 21

Quelle est la différence d’action entre les parasympathicomimétiques directes et indirectes ?

Answer 21

Directes : stimulent la réponse parasympathique par la stimulation directe des récepteurs muscariniques

Indirectes : Stimulent indirectement les récepteurs muscarinques (mais également nicotiniques de la jonction neuro-musculaire). Comment ? Par les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (ou anti-acétylcholinestérases). L’inhibition de l’enzyme qui dégrade l’acétylcholine = ↑ de la concentration d’acétylcholine au niveau des récepteurs. C’est ce type de médicament qui peut passer la barrière hémoencéphalique et créer des effets “cholinomimétiques” (= stimulation des neurones cholinergiques du SNC), d’où son utilisation dans la maladie d’Alzheimer.

Question 22

Dans quels cas cliniques (2) les parasympathicomimétiques sont-ils utilisés (autant direct que indirect) ? Quels sont les EI associés ?

Answer 22

1. Tube digestif : traitement de la dépression post-opératoire de l’activité du muscle lisse (à condition qu’il n’y ait pas d’obstruction intestinale, car ça pourrait endommager la paroi)
2. Vessie : traitement de la vessie atone (paresseuse).

EI : potentialisation de l’action du parasympathique : hypersalivation, hypersudation, bradycardie (↓ FC), diarrhée, respiratoires (essouflements, respiration sifflante, oppression thoracique, etc.)

Question 23

Qu’est-ce que la vessie atone (paresseuse) ?

Answer 23

La vessie devient distendue et flasque (rétention urinaire avec possibilité d’incontinence urinaire par regorgement = fuites faibles constantes d’urine qui déborde en raison du trop-plein de la vessie).

Rappel : on traite cette condition avec les parasympathicomimétiques, parce que ça provoque la miction. Toutefois! Des thérapies non-pharmacologiques sont autant que possibles préférées (évitant les EI), que ce soit par sonde urinaire, ou traitement physiothérapique visant à relaxer la musculature du plancher pelvien

Question 24

Vrai ou faux : les parasympathicomimétiques d’action indirecte font une inhibition irréversible par les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase

Answer 24

Faux : l’inhibition est réversible

Question 25

Vrai ou faux : la néostigmine (un parasympathicomimétiques d'action indirecte) comporte un atome chargé, ce qui l'empêche de franchir la barrière hémo-encéphalique et provoquer des effets cholinergiques centraux.

Answer 25

Vrai!

Question 26

Expliquer comment les anti-acétylcholinestérases aident au contrôle des symptômes de l'Azheimer? Quel type de médicament utilise-t-on dans ce cas précis et pourquoi?

Answer 26

L'Alzheimer, en stade précoce à modéré, a encore quelques neurones cholinergiques qui n'ont pas été dégradés encore. Les anti-AChE, qui ont la capacité de passé la barrière hémoencéphalique, peuvent donc potentialiser l'effet des neurones cholinergiques survivants, aidant les fonctions cognitives de la personne (mémoire). Les anti-AChE ne retardent pas la dégénérescence des neurones cholinergiques ni le développement de la maladie. Médicament : donépézil *(Aricept)* car 1) il franchit la barrière hémoencépahlique et 2) il est plus sélectif pour les formes d'AChE exprimées dans le SNC -> il y a moins d'EI périphériques (hypersalivation, bradychardie, diarrhée)

Question 27

Quelle est la fonction des parasympathicolytiques ? Dans quels cas cliniques sont-ils utilisés (4)? Quels sont les E.I. associés périphériques et ceux centraux ?

Answer 27

Fonction : antagonistes directes (bloqueurs) des récepteurs muscariniques Utilisés pour : 1. Oeil : obtenir une mydriase de l'oeil (dilatation de la pupille) pour un examen ophtalmologique. E.I. : éblouissement à la lumière, vue embrouillée 2. Vessie hyperactive : soulage les symptômes d'urgence mictionnelle **(incontinence par impériosité)** qui survient fréquemment avec l'âge (particulièrement chez la femme) à cause de l'affaiblissement du plancher pelvien et hyperactivité du muscle détrusor. Peut aussi être causée par une inflammation de la vessie, la sclérose en plaques ou autre maladie neurologique. Le renforcement de la musuclature pelvienne (exercices de Kegel) est le traitement de 1ère ligne, mais un bloqueur des récepteurs muscariniques peut être utile *(ex. oxybutynine (Ditropan), solifénacine (Vesicare))* 3. Anti-asthmatique : utilisés en inhalation pour le traitement de secours d'une crise d'asthme *(ex. ipratropium (Atrovent))*. Produit une inhibition d'un tonus parasympathique augmenté qui contribuerait à la bronchoconstriction pendant la crise. 4. Mal des transports : anti-nauséeux et antiémétiques (anti-vomissements) par des actions au niveau du SNC, en particulier sur le centre de vomissement. Petit timbre transdermique de scopolamine appliqué derrière l'oreille *(Transferm)* E.I. périphériques : bouche sèche, tachycardie (↑FC), constipation, baisse de l'accomodation visuelle, etc. (bloque les effets parasympathiques) E.I. centraux : confusion, agitation, hallucinations (pour les médicaments anti-cholinergiques qui passent la barrière hémoencéphalique)

Question 28

Dans la pharmacologie de la jonction neuro-musculaire, les récepteurs cholinergiques nicotiniques sont activés par l'ACh *(même neurotransmetteur que dans le syst. parasympathique, mais pas le même récepteur)*. Il y a 3 utilités thérapeutiques d'intérêt : 1. Anti-acétylcholinestérases (anti-AChE), qui sont des cholinomimétiques d'action indirecte *(rappel : ce médicament est aussi utilisé comme parasympathicomimétique d'action indirecte)* 2. Curares (cholinolytiques d'action directe) 3. Toxines botulinique Dans quel cas clinique utilise-t-on les 1) anti-acétylcholinestérases ? Comment ce médicament aide-t-il ?

Answer 28

Pour la myasthénie grave. Dans cette maladie auto-immune, les récepteurs nicotiniques sont bloqués par des anticorps au niveau de la plaque motrice, en plus d'être diminués en nombre. Il y a donc une plus grand fatigabilité des groupes musuclaires, particulièrement à la suite d'une activité répétitive. *Particulièrement, la musculature atteinte est oculo-motrice, péri-oculaire, de l'expression faciale, laryngo-pharyngée et de la respiration (dyspnée, tachypnée). Atteinte également des muscles axiaux (cou, thorax) et proximaux (membres).* Cette fatigabilité est corrigée par les anti-AChE *(ex. néostigmine)* qui vont potentialiser l'action de l'ACh (en inhibant leur dégradation) sur les récepteurs restés intacts à la JNM.

Question 29

Quels seront les E.I. des anti-acétylcholinestérases utilisés comme cholinomimétiques d'action indirecte ? Est-ce que les effets des anti-AChE seront réversibles ou irréversibles ?

Answer 29

E.I. sont ceux de type muscarinique (vus avec les parasympathicomimétiques) : hypersalivation, hypersudation, diarrhées, bradychardie, respiratoires (essouflements, respiration sifflante, oppression thoracique, etc.) Les effets de l'inhibition des acétylcholinestérases sera réversible, contrairement à certains inhibiteurs irréversibles retrouvés dans les insecticides et gaz de combat.

Question 30

Comment fonctionnent les deux tests suivants qui servent au diagnostic de la myasthénie grave ? 1) Test au Tensilon (édrophonium) 2) Test du glaçon

Answer 30

1) Anti-acétylcholinestérase de courte durée injectée en IV -> La paupière tombante se relève et l'expression du visage s'éclaire! 2) L'application de froid sur la paupière (2-5 min) ↓ l'activité enzymatique de AChE et la paupière tombante se relève!

Question 31

Dans la pharmacologie de la jonction neuro-musculaire, les récepteurs cholinergiques nicotiniques sont activés par l'ACh *(même neurotransmetteur que dans le syst. parasympathique, mais pas le même récepteur)*. Il y a 3 utilités thérapeutiques d'intérêt : 1. Anti-acétylcholinestérases (anti-AChE), qui sont des cholinomimétiques d'action indirecte *(rappel : ce médicament est aussi utilisé comme parasympathicomimétique d'action indirecte)* 2. Curares (cholinolytiques d'action directe) 3. Toxines botulinique Dans quel cas clinique utilise-t-on les 2) Curares ? Comment ce médicament aide-t-il ? *bonus : qu'est-ce que la succinylcholine?*

Answer 31

Utilisé lors de chx, intubation, etc. Ce sont des bloqueurs d'action directe (cholinolytiques) qui vont bloquer la neurotransmission pour atteindre la paralysie musculaire per-opératoire. Leur action : antagonistes compétitifs de l'ACh aux récepteurs nicotiniques. *Note : en plus des curares, il y a aussi la succinylcholine qui est utilisée dans un contexte de soins de réanimation et per-opératoires pour faciliter l'intubation (paralyse les muscles du larynx). Cette molécule, constituée de 2 ACh liées de façon covalente, possède des propriétés d'agoniste cholinergique d'action directe mais elle est trop volumineuse pour être dégradée par l'AChE. Il s'ensuit une sur-stimulation des récepteurs nicotiniques, qui vont donc se désensibiliser (même effet qu'un bloqueur).

Question 32

Dans la pharmacologie de la jonction neuro-musculaire, les récepteurs cholinergiques nicotiniques sont activés par l'ACh *(même neurotransmetteur que dans le syst. parasympathique, mais pas le même récepteur)*. Il y a 3 utilités thérapeutiques d'intérêt : 1. Anti-acétylcholinestérases (anti-AChE), qui sont des cholinomimétiques d'action indirecte *(rappel : ce médicament est aussi utilisé comme parasympathicomimétique d'action indirecte)* 2. Curares (cholinolytiques d'action directe) 3. Toxines botuliniques (cholinolytiques d'action indirecte) Dans quel cas clinique utilise-t-on les 3) toxines botuliniques ? Comment ce médicament aide-t-il ?

Answer 32

Utilisé comme anti-spasmique dans des cas de dystonie cervicale, AVC, sclérose en plaques, etc. et dans le monde de la cosmétique (lissage du visage). Utililsé aussi pour traiter l'hyper-hydrose axillaire sévère et la migraine chronique réfractaire sévère. Enfin, ils peuvent aussi être utilisés pour traiter la vessie hyperactive lorsqu'injecté dans le muscle détrusor (inhibition du parasympathique qui en fait la contraction). Injection IM et durée d'action prolongée (3 mois) C'est un cholinolytique d'action indirecte qui va inhiber la libération d'ACh des terminaisons nerveuses.

Question 33

Dans le système nitrergique, on utilise 2 médicaments : - Sildénafil *(Viagra)* - Alprostadil *(Monoxyde d'azote)* Dites si ces médicaments sont d'action directe ou indirecte, leur effet et traitement respectif. Indiquez aussi s'ils ont des EI.

Answer 33

1- Sildénafil : il a une action indirecte : il va potentialiser l'action relaxante de NO sur le muscle lisse des corps caverneux, ce qui va mener au gonflement des tissus spongieux des organes génitaux. Cet effet dépend de l'intégrité des voies centrales reliées à la libido et de l'innervation périphérique, c'est pourquoi ce médicement ne fonctionnera pas chez les blessés médullaires. 2- Alprostadil (Monoxyde d'azote) : Va stimuler une érection par injection directe dans les corps caverneux ou par un microsuppositoire dans l'urètre. EI : le Sildénafil (Viagra) a une contre-indication absolue chez les gens qui prennent des dérivés nitrés pour l'angine ou l'insuffisance cardiaque car le Sildénafil augmente dangereusement le risque d'hypotension artielle des dérivés nitrés.