Comment se fait la neurotransmission aux synapses noradrénergiques et dopaminergiques dans le SNC ? Quels sont les neurotransmetteurs monoaminergiques ? Quelle est l’enzyme de dégradation de ces neurotransmetteurs?
- biosynthèse*; 2. stockage vésiculaire; 3. libération par exocytose; 4. Interaction avec le récepteur; 5. recapture dans la terminaison nerveuse par un mécanisme de transport de la noradrénaline (différence de l’acétylcholine : la NA n’est pas dégradée dans la synapse et est récupérée telle quelle) ; 6. Dégradation.
*L’étape limitante dans les étapes de la biosynthèse du NT est l’hydroxylation de l’acide aminé précurseur (tyrosine pour la noradrénaline et la dopamine vs. tryptophan pour la sérotonine). Je sais pas vraiment ce que ça veut dire.
Neurotransmetteurs : Noradrénaline, Dopamine et sérotonine. Tous dégradés par MAO (monoamine oxydase)
Il y a 4 principes d’action pour un agoniste monoaminergique d’action indirecte au niveau du SNC :
1) Augmentation de la libération du neurotransmetteur
2) Blocage (ou inhibition) de la recapture du neurotransmetteur
3) Augmentation de la biosynthèse du neurotransmetteur
4) Inhibition de la dégradation enzymatique du neurotransmetteur
Les substances suivantes utilisent 1) l’augmentation de la libération du NT. Expliquez leur fonctionnement, leur utilisation et ce à quoi il faut faire attention :
- Pseudoéphédrine
- Psychostimulants
- Pseudoéphédrine : nous avons vu que ce médicament est utilisé comme décongestionnant nasal (par voie orale) mais peut aussi pénétrer dans le SNC en passant la barrière hémoencéphalique et y produire un effet stimulant (↑ vigilance et concentration mentale), d’où son utilisation pour augmenter les performances sportives
- Psychostimulants (ex. amphétamine) : produisent aussi la libération de noradrénaline des terminaisons nerveuses, mais leur pénétrance dans le cerveau est plus grande que celle de la pseudoéphédrine. En plus, ils augmentent la libération de dopamine, d’où un effet euphorisant addictif dans les drogues d’abus (ex. métamphétamine). L’amphétamine n’est pas dégradée par les enzymes COMT et MAO, elle peut donc être prise par voie orale et avoir une durée d’action prolongée. C’est une molécule utilisée dans le traitment du TDAH chez l’enfant d’âge scolaire et l’adulte.
Il y a 4 principes d’action pour un agoniste monoaminergique d’action indirecte au niveau du SNC :
1) Augmentation de la libération du neurotransmetteur
2) Blocage (ou inhibition) de la recapture du neurotransmetteur
3) Augmentation de la biosynthèse du neurotransmetteur
4) Inhibition de la dégradation enzymatique du neurotransmetteur
Les substances suivantes utilisent 2) l’inhibition de la recapture. Expliquez leur fonctionnement, leur utilisation et ce à quoi il faut faire attention :
- Antidépresseurs 1ère génération (TCA : antidépresseurs tricycliques)
- Antidépresseurs 2e génération (ISRS : inhibiteurs sélectifs de la sérotonine)
- Antidépresseurs 1ère génération (TCA) : inhibent les transporteurs qui font la recapture des monoamines (NA, DA, sérotonine) dans les terminaisons nerveuses, ce qui potentialisent leur action. Ils sont utiles pour traiter la dépression puisque cette maladie cause un déficit noradrénergique (ou sérotoninergique) au niveau des régions cérébrales contrôlant l’humeur. Ils sont aussi utiles comme analgésique dans la douleur neuropathique. Toutefois, ils comportent un risque de toxicité cardiaque fatale à doses élevées.
- Antidépresseurs de 2e génération (ISRS) : ils sont inhibiteurs de la recapture + sélectif de la sérotonine. Apparus plus tard que les TCA, ils sont mieux tolérés et plus sécuritaires puisqu’ils ne comportent pas de risque de toxicité cardiaque.
À noter que les deux médicaments ont des effets thérapeutique qui n’apparaissent qu’au bout de 1-4 semaines en raison d’un mécanisme de plasticité neuronale.
Il y a 4 principes d’action pour un agoniste monoaminergique d’action indirecte au niveau du SNC :
1) Augmentation de la libération du neurotransmetteur
2) Blocage (ou inhibition) de la recapture du neurotransmetteur
3) Augmentation de la biosynthèse du neurotransmetteur
4) Inhibition de la dégradation enzymatique du neurotransmetteur
Les substances suivantes utilisent 3) l’augmentation de la biosynthèse du neurotransmetteur. Expliquez leur fonctionnement, leur utilisation et ce à quoi il faut faire attention :
- L-DOPA associée à l’inhibiteur de Dopa décarboxylase périphérique (IDDP)
En donnant plus de la molécule précurseur de la dopamine (L-DOPA), on agit directement sur la quantité de neurotransmetteur disponible. Cette utilisation est donc un antiparkinsonien.
IDDP augmente la disponibilité de L-Dopa au cerveau. L-Dopa a une structure d’acide aminé, ce qui lui permet d’être absorbé par le tube digestif et traverser la barrière hémoencéphalique. Elle est mieux absorbée si elle est prise hors repas (j’imagine parce qu’elle a moins de compétition avec les a.a. de l’alimentation).
E.I. au SNC : psychotiques (hallucinations), confusion, troubles de l’humeur, anxiété, insomnie, rêves marquants d’apparence réelle
Il y a 4 principes d’action pour un agoniste monoaminergique d’action indirecte au niveau du SNC :
1) Augmentation de la libération du neurotransmetteur
2) Blocage (ou inhibition) de la recapture du neurotransmetteur
3) Augmentation de la biosynthèse du neurotransmetteur
4) Inhibition de la dégradation enzymatique du neurotransmetteur
Les substances suivantes utilisent 4) l’inhibition de la dégradation enzymatique du neurotransmetteur. Expliquez leur fonctionnement, leur utilisation et ce à quoi il faut faire attention :
- Inhibiteurs de la monoamine oxydase (type A et type B)
- Inhibiteurs de COMT
- Les inhibiteurs de la monoamine oxydase de type A sont utilisés comme antidépresseur ; ils bloquent la monoamine oxydase de type A (↓ dégradation monoamines)
- Les inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B sont utilisés comme antiparkinsoniens car le type B est exprimé dans les noyaux gris centraux. (= agonistes d’action indirecte)
- Les inhibiteurs de COMT empêchent la dégradation de L-DOPA en périphérie, ce qui augmente sa disponibilité pour passer dans le cerveau (= antiparkinsonien)
Quels sont les affects (symptômes) positifs et négatifs de la dépression?
↓ Affects positifs : ↓humeur, ↓sentiment de bonheur, ↓intérêt/plaisir, perte d’énergie/enthousiasme, ↓vivacité, ↓confiance en soi, ↓motivatin
↑ Affects négatifs : pensées morbides, culpabilité/dégoût, peur/anxiété, hostilité, irritabilité, sentiment de solitude
Dans le traitement de la dépression, 3 médicaments sont utilisés (rappel) :
1- Inhibiteurs de la monoamie oxydase type A
2- Antidépresseurs tricycliques (TCA) (= antidépresseurs de 1ère génération, inhibiteur)
3- Inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS)
Quels sont les précautions et CI associés à chaque médicament ?
- EI : hypertension artérielle (↑NA recrée les effets sympaticomimétiques), néphrotoxicité, risque d’effets psychostimulants.
- E.I. : HTO (dû au blocage du récepteur α1 adrénergique), somnolence, bouche sèche (bloc récep. muscarinique) et danger de surdose avec les TCA car ils exercent une action toxique sur la conduction cardiaque due au blocage des canaux Na+ = arythmie létale.
- E.I. : SNC (agitation, troubles sommeil, dysfonctions sexuelles: anorgasmie) nausées, diarrhée, mais plus sécuritaire que les TCA! (la structure moléculaire est différente)
Quels sont les symptômes classiques du parkinson? Quelle est l’étiologie du développement de la maladie ? Quels sont les objectifs du traitement?
Symptômes : Akinésie (difficulté d’initier les mvts), bradykinésie (lenteur d’éxécution), hypertonie musculaire (rigidité) et tremblement des mains au repos. Aussi : troubles de l’adaptation posturale nécessaire à l’exécution du mouvement, démarche festinante (petits pas penchés vers l’avant, toujours entrain de rattraper son centre de gravité), troubles neuropathiques (ex. troubles autonomiques comme HTO)
Étiologie : dégénérescence très progressive des neurones DA de la voie nigro-striée (noyaux gris). Se déroule sur des dizaines d’années, les symptômes n’apparaissent qu’après une perte de 60-70% des neurones.
Objectifs de traitement : rétablir la mobilité, réduire la rigidité et les tremblements, améliorer l’adaptation posturale pour l’exécution des mouvements. Il n’existe pas de traitement à ce jour pour empêcher la maladie. L-Dopa est le traitement de choix.
Quelles sont les différentes phases d’apparition de la maladie de Parkinson ?
- Apparition des premiers symptômes de bradykinésie, rigidité et tremblements (phase d’inquiétude et de déni, puis acceptation)
- Phase d’équilibre thérapeutique (“Lune de miel”) : début traitement dopaminergique, meilleur contrôle des symptômes mais la maladie continue d’évoluer (↓ progressive du nombre de neurones = ↓capacité de recapture et de ré-utiliser la DA et ↑fluctuations motrices (ON-OFF et dyskinésies))
- Complications motrices apparaissant pendant le traitement dopaminergique : apparition des phases ON et phase OFF (fluctuation de l’efficacité du traitement)
- Phase avancée de la maladie : augmentation des signes axiaux (posturaux, rigidité axiale, chutes, perte d’équilibre) et tronculaires (dysarthrie, dysphagie), parfois symptômes cognitifs
Quels sont les médicaments utilisés comme antiparkinsoniens (rappel et résumé)
- L-Dopa associé à IDDP
- IMAO-B (inhibiteur de la monoamine oxydase type B)
- ICOMT (inhibiteur de l’enzyme COMT)
- Agonistes dopaminergiques d’action directe (pas aussi efficaces que L-Dopa)
Qu’est-ce qui cause la dyskinésie dans le traitement de la maladie parkinson ? Comment peut-on gérer ce problème?
La L-Dopa a une demie-vie très courte (1-3h). En début de maladie, ça n’affecte pas trop puisque les terminaisons nerveuses encore intactes font la recapture et le stockage de la DA pour la réutiliser (fonction de “réservoir”)
Avec l’avancement de la maladie, le seuil thérapeutique du traitement la maladie de parkinson avec L-Dopa devient de plus en plus difficile à contrôler. Lorsque la concentration de DA devient trop élevé dans le striatum, des symptômes de dyskinésies apparaissent. La concentration de DA devient plus dure à contrôler car le nombre de neurones dans la voie nigro-striée ↓ ce qui ↓ la capacité de recapture de la DA, ce qui cause les fluctuations ON-OFF de plus en plus importantes.
Pour réduire ces fluctuations, il est possible de fractionner de plus en plus les doses (prise aux 2h au lieu de 4-6h) et administer L-Dopa sous forme retard (libération progressive).
Quels sont les symptômes positifs et négatifs dans les maladies psychotiques (ex. schizophrénie)?
Qu’est-ce qui cause ces maladies ?
Comment fonctionnent les médicaments anti-psychotiques et quels sont les E.I. ?
Symptômes positifs : agitation, délire, hallucinations
Symptômes négatifs : apathie, avolition (incapacité à initier et persister dans des activités dirigées vers un but), alogie (pauvreté des idées exprimées), souvent anxiété
Cause : Hyperactivité des voies DA mésolimbiques dont les récepteurs cibles sont de types D2.
Les médicaments anti-psychotiques sont des antagonistes (bloqueurs) des récepteurs D2, ce qui ↓activité mésolimbique. Il en existe 2 types :
- 1ères générations (typiques) : bloquent les récepteurs D2 de la voie mésolimbique mais aussi ceux de la voie nigrostriée = E.I. de syndrome pseudo-parkinsonien (rigidité, anomalies posturales). C’est des E.I. par manque de sélectivité pour le tissu cible.
- 2e génération (atypiques) : risque plus faible de syndrome pseudo-parkinsonien que les 1ère génération, mais bloquent d’autres récepteurs que la cible (= E.I. par manque de sélectivité pour le récepteur) :
- récepteurs α1 adrénergiques = hypotension orthostatique
- récepteurs histminergiques = somnolence
- récepteurs muscariniques = constipation, rétention urinaire, vue embrouillée, tachycardie, bouche sèche.
Vrai ou faux : les anti-psychotiques sont particulièrement efficaces pour réduire les symptômes négatifs de la maladie (apathie, avolition, alogie)
Faux ; particulièrement efficaces pour réduire les symptômes positifs (agitation, délire, hallucinations)
Les antipsychotiques sont des atagonistes dopaminergiques qui se lient au récepteur D2 de la voie mésolimbique (neurone projetant du mésencéphale au système limbique). Donc, est-ce qu’ils ont une action directe ou indirecte?
Action directe : se lient directement au récepteur D2
Le glutamate et le GABA sont deux neurotransmetteurs qui “s’équilibrent” dans le cerveau. Dites lequel est inhibiteur et lequel est excitateur.
GABA : inhibiteur
glutamate : excitateur
Comment fonctionne l’action inhibitrice du GABA ?
GABA se lit au récepteur GABAergique de type A qui est un canal transmembranaire perméable aux ions Cl-. Quand GABA se lit à ce canal, les ions Cl- pénètrent et entraînent une hyperpolarisation membranaire, ce qui ↓ excitabilité neuronale.
= agoniste GABAergiques d’action indirecte
Quel est l’effet des barbituriques et benzodiazépines (BZD) ?
Induisent une dépression du SNC en potentialisant le neurotransmetteur à son récepteur GABAergique de type A, ce qui est à la base de leur action sédative-hypnotique.
Entre les benzodiazépines et les barbirturiques, lesquels ne sont plus utilisés aujourd’hui? Pourquoi?
Les barbituriques ne sont plus utilisés aujourd’hui car ils peuvent induire une dépression plus profonde du SNC que les BZD car, à concentration élevée, les barbituriques deviennent des agonistes d’action directe (leur action devient indépendante de GABA). Surdose = arrêt respiratoire et coma.
Les benzodiazépines, eux, à concentration élevée, leur effet va plafonner. Sauf s’ils sont administrés avec de l’alcool ou d’autres agents dépresseurs du SNC, alors une dépression profonde peut survenir.
Quelle est l’utilité des BDZ ? Que se passe-t-il avec leur usage régulier pendant > 2-3 mois ? Quels sont les E.I. pendant leur utilisation ?
Utilité : sédatifs (action tranquilisante sur la tenison émotionnelle), hypnotique (induction du sommeil), anxiolytiques (troubles anxieux), anticonvulsivants (traite l’épilepsie an aigu) et anti-spatiques.
Une dépendance se développe, qui va venir avec un syndrome de sevrage à l’arrêt soudain : irritabilité, crampes musculaires, voire même des convulsions, d’où la nécessité d’un traitement d’une durée limitée pendant qu’on s’attaque à cause d’insomnie ou d’anxiété (modification des habitudes de vie, psychotérapie, etc.)
E.I. pendant l’utlisation : risque de fatigue et somnolence diurne, d’altération de la vigilance et des fonctions cognitives (mémoire-concentration), risque d’ataxie et de chutes. Note : Encore pire avec l’âge, où ces fonctions sont déjà affectées!!
Comment utilise-t-on les BZD pour un effet hypnotique vs. anxiolytique vs. anti-spastique ?
Selon le temps de demi-vie.
Pour un effet hypnotique : t1/2 de 2-3h. (parfait pour s’endormir)
Pour un effet anxiolytique : t1/2 de 10-20h (pour s’endormir et rester endormi toute la nuit)
Pour un effet anti-spastique : t1/2 de 40h
Quelles sont les conséquences sur le tonus musculaire lors de la perte de contrôle supra-spinal comme lors d’un AVC ou de paralysie cérébrale
Le tonus musculaire dépend de la connexion avec le SNC. Une lésion entraine une ↑ hypertonie spastique, dystonie spastique et de la perte de mobilité
Voici les médicaments anti-spastiques :
- Benzodiazépines
- baclofène
- tizanidine et clonidine
- gabapentinoïdes
Expliquez comment chacun fonctionne et leur possible E.I.
- Les benzodiazépines sont des agonistes GABA d’action indirecte potentialisant l’inhibition présynaptique par les interneurones GABAergiques (rappel : ils sont aussi utilisés comme anti-psychotiques). Résultat :
↓neurotransmission Glu (glutamate) entre fibre Ia et MNα (= ↓ spasticité, i guess?). - Baclofène : stimulant direct des récepteurs GABA situées sur les terminaisons nerveuses Ia du réflexe myotatique. Résultat : ↓neurotransmission Glu (glutamate) entre fibre Ia et MNα. E.I. : par voie orale, somnolence (comme les anti-psychotiques). Par injection dans la moelle, risque d’infection, déplacement ou blocage de la canule.
- Tizanidine et clonidine : stimulants des récepteurs α2 sur le corps cellulaire du MNα. Résultat : ↓excitabilité du MNα. E.I. : somnolence, étourdissements, constipation, bouche sèche, hypotension, risque de toxicité hépatique.
- gabapentinoïdes : bloquent la libération de Glu aux synpases dans le cerveau et dans la moelle épinière, dans ce cas-ci: à synapse fibre Ia-MNα, aussi utiles comme anti-épileptique et pour douleur neuropathique. E.I. : somnolence
Quelle échelle clinique est utilisée pour mesurer la spasticité ? Quels sont les scores possibles ?
Échelle d’Ashworth modifiée.
Score de 0 à 5 :
0= par d’augmentation du tonus musculaire
5= l’articulation concernée est fixée en flexion ou en extension (abd ou add)
Selon les études, quels médicaments sont plus efficaces pour
- améliorer l’amplitude du mouvement passif
et lequel est plus effiace pour
- améliorer les spasmes douloureux associés à la spasticité parmi les suivants :
- benzodiazépines
- baclofène
- cannabinoïdes
- tizanidine
- gabapentine
- benzodiazépines, baclofène, tizanidine et gabapentine
- cannabinoïdes
Dans tous les cas, il y a amélioration lorsque les médicements sont associés à une thérapie physique
