1
Q
Qu’est-ce qu’un SNP?
A
Les SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) sont des variations d’une seule paire de bases dans le génome.
2
Q
Ou est-ce quon retrouve les SNP
A
region codante des genes
3
Q
Certains de ces SNP sont associés à des
A
changements dans la cinétique ou la dynamie des
médicaments
4
Q
Diminution de l’activité enzymatique ou dans le transport entrainent ___________________. Et quand
ca touche les effecteurs ca touche la _________________- des médicaments
A
- changement dans la cinetique
- changement dans la dynamique
5
Q
Quel pourcentage de la variabilité dans la cinétique ou dynamique des médicaments est d’origine génétique?
A
20-95%
Cette variabilité peut influencer les effets indésirables et la réponse clinique aux médicaments.
6
Q
Les SNP sont utiles pour?
A
pour prédire des effets indésirables et aussi la
Et réponse clinique
7
Q
Quels sont les types d’effets indésirables classifiés?
A
A et B
Type A est lié à la dose, tandis que le type B ne l’est pas.
8
Q
Quelles sont les qualités des effets indésirables de type A?
A
- Fréquente
- Liée à l’action pharmacologique de la drogue
- Prédictible
Exemples incluent les effets de toxicité.
9
Q
Quelles sont les qualités des effets indésirables de type B?
A
- Non commune
- Non liée à l’action pharmacologique de la drogue
- Non prédictible
Exemples incluent les réactions immunologiques.
10
Q
V ou F: le polymorphismes au niveau du genotype du metabolisme affecte l’efficacite
A
oui, comme la genetique du recepteur
11
Q
Si on est hétérozygote, donc notrecapacite à transporter ou métaboliser est affectée Donc ?
A
l’air sour la courbe va augmenter, les concentrations aussi . On aura un l’efficacité qui va augmenter et on erra apparaître de la toxicité
12
Q
Si on est heretozygote pour le recepteur qu’est-ce qui se passe
A
on ne pourra pas developper l’effet du medicament, il y aura donc une baisse d’efficacite et toxicite
13
Q
Que se passe-t-il avec plus de variants dans les gènes du métabolisme?
A
Moins de métabolisme et plus d’accumulation (↑ AUC)
Cela peut entraîner une augmentation de la toxicité.
14
Q
Quel est l’impact principal des gènes du récepteur?
A
↓ EFFICACITÉ
Plus de variants entraînent moins de récepteurs fonctionnels.
15
Q
Comment est l’efficacité pour un individu V/V au niveau des récepteurs?
A
Minimale (9-10%)
Cela est dû à des récepteurs déficients.
16
Q
Quel est le cas le plus dangereux concernant le métabolisme et les récepteurs?
A
Métabolisme V/V + Récepteur WT/WT
Cela peut entraîner 80% d’efficacité mais aussi 80% de toxicité.
17
Q
Quel est le cas le plus sûr mais inefficace?
A
Métabolisme WT/WT + Récepteur V/V
Cela entraîne 9% d’efficacité et une faible toxicité.
18
Q
Qu’est-ce que le métabolisme de phase 1?
A
Médié par le cytochrome P450
Ce métabolisme se produit au niveau hépatique et extra-hépatique.
19
Q
Ou retrouves t-on les CYP450
A
tant au niveau hépatique
qu’extrahépatique (intestin, rein, cerveau)
20
Q
Combien de familles de cytochrome P450 existent chez les mammifères?
A
18 familles
Comprend 43 sous-familles et 136 isoformes.
21
Q
Quel est le premier pas dans le métabolisme par le cytochrome P450?
A
Le médicament lipophile se fixe au P450
Cela initie la réduction du fer dans l’hème.
22
Q
A quoi sert le cYP450
A
Systeme qui permet d’augmenter
l’hydrohpilicite des médicament. En
général un médoc est lipophile, pour pouvoir l’éliminer dans un mileu aqueux (via le rein,l’urine ou
la bile) il doit avoir une certaine
polarité.
23
Q
Quel type de médicaments est principalement métabolisé par CYP3A4/3A5?
A
Médicaments lipophiles
Ces enzymes sont responsables de la transformation de nombreux médicaments.
24
Q
Quel est le processus d’hydroxylation dans le métabolisme des médicaments?
A
Ajout d’un groupe OH au médicament
Cela rend le médicament plus polaire (hydrophile).
25
Quelles sont les types de CYP450 abordés?
* CYP3A4/3A5
* CYP2D6
* CYP2C9
* CYP2C19
## Footnote
Ces enzymes jouent un rôle clé dans le métabolisme des médicaments.
26
Quel est le rôle principal du CYP3A4/3A5 ?
Impliqué dans le métabolisme d’une majorité de médicaments
## Footnote
Les polymorphismes affectent surtout les médicaments à index thérapeutique étroit.
27
V ou F CYP3A4/3A5, est la sous famille la plus importante (50% des medocs metabolises)
V
28
Conclusion?
Il existe une différence d’expression du CYP3A5 selon les populations, mais les répercussions cliniques sont très faibles.
Environ 50 % des personnes noires expriment une forme fonctionnelle du CYP3A5, contre seulement 25 % des personnes blanches, alors que tout le monde exprime le CYP3A4.
Ainsi, même si l’activité combinée de CYP3A4 et CYP3A5 varie un peu entre les groupes, cela n’a pas d’impact clinique significatif, car les deux enzymes métabolisent les mêmes médicaments de façon compensatoire.
29
Quel est un exemple d'un médicament illustrant les variations d'activité du CYP3A5 ?
Tacrolimus
30
Qu'estce que le tacrolimus
Inhibiteur calcineurine, pour
éviter les rejets de transplantation. A un index
thérapeutique étroit, ca peut
rapidement donner des
toxicités,
31
Quel est l'effet du jus de pamplemousse sur le CYP3A4 ?
Inhibiteur puissant, provoque une augmentation des concentrations plasmatiques de substrats sensibles
32
Quel médicaments est métabolisé par le CYP2D6 ?
codeine
33
Si on a la codeine, on espère être
un ultra rapide pour être soulage puisqu'on veut le métabolites (morphine).
34
Que se passe-t-til si on est un metaboliseur lent face a la codeine
Or, si on est un métaboliser
lent (2D6), ca nous avantage pas. C va prendre du temps avoir l'effet voulu
35
On nous donne un
beta bloqueur, métabolisé par le 2D6. On va avoir un super effet si on
est un
métaboliser lent, parce que la substance mère va être plus
actve.
36
Quelles sont les conséquences cliniques des polymorphismes du CYP2D6 ?
Variations interindividuelles d’activité enzymatique
## Footnote
Impact sur les médicaments à marge thérapeutique étroite comme la codéine et le tamoxifène.
37
Vrai ou faux : Les métaboliseurs lents du CYP2D6 risquent une accumulation toxique.
Vrai
38
Quel médicament est principalement métabolisé par le CYP2C9 ?
Warfarine
39
Conclusion
Il existe de grandes variations interindividuelles dans l’activité du CYP2D6, allant de métaboliseurs ultrarapides à pauvres métaboliseurs.
Ces différences sont dues à des polymorphismes génétiques qui influencent la vitesse de métabolisation des médicaments.
Un petit ratio (plus de métabolites que de substance mère) indique un métaboliseur ultrarapide, tandis qu’un grand ratio indique un métaboliseur lent.
L’échelle logarithmique montre que ces différences sont majeures et cliniquement significatives.
40
Conclusion
La conclusion est que le nombre de copies fonctionnelles du gène CYP2D6 détermine la vitesse de métabolisme d’un médicament : plus il y a de copies, plus le médicament est éliminé rapidement. Cela explique pourquoi la même dose peut être inefficace chez un métaboliseur ultra-rapide ou toxique chez un métaboliseur lent.
41
Quel est le risque lié aux polymorphismes du CYP2C9 ?
Augmentation du risque d’effets indésirables
42
Quel medicament le cYP2C9 metabolise
warfarine
43
Mutations en CYP2C9 (lent)
*2*3
44
Frequence polymorphisme de la warfarine
14-28 hetero
0.2-1 homo
45
Qu'est-ce que le CYP2C19 métabolise ?
clopidogrel
46
Quel est le pourcentage de la population asiatique avs blancs yant des allèles inactifs du CYP2C19 ?
8-23 asiat
3-6 blanc
47
Pourquoi le clopidogrel est-il un promédicament ?
Doit être converti en métabolite actif par le CYP2C19
48
Qu'estce que le clopidogrel
Le clopidogrel est un antiagrégant plaquettaire utilisé pour prévenir les caillots sanguins.
C’est une pro-drogue qui doit être activée par l’enzyme CYP2C19 dans le foie pour former un métabolite actif qui inhibe l’agrégation des plaquettes.
Ainsi, les personnes qui métabolisent mal le clopidogrel (métaboliseurs lents du CYP2C19) auront moins d’effet antithrombotique.
49
Conclusion
Peu importe la dose, les métaboliseurs lents (PM) produisent beaucoup moins de métabolite actif du clopidogrel, donc le médicament est moins efficace chez eux.
50
Conclusion
Les patients porteurs d’une mutation du gène CYP2C19 (carriers) ont plus de récidives cardiaques sous clopidogrel, car ils produisent moins de métabolite actif, donc le médicament est moins efficace chez eux.
51
Conclusion
Les patients porteurs d’une mutation du CYP2C19 ont environ 3 fois plus de risque de thrombose de stent, car le clopidogrel est moins activé, donc moins efficace pour prévenir l’agrégation plaquettaire.
52
Quels risques encourent les métaboliseurs lents de clopidogrel ?
Augmentation du risque d’événements cardiovasculaires graves
53
Quelle est la solution pour les porteurs d'allèles inactifs de CYP2C19 ?
Développement de nouveaux médicaments comme le ticagrélor et le prasugrel
54
reactions de conjugaisons vus
glucoronidation, acetylation, methylation
55
Glucoronidation
56
UGT classifiés en ___ sous-familles
UGT classifiés en 2 sous-familles
57
Quel est le type de conjugaison catalysé par UGT1 ?
Glucuronidation de xénobiotiques et bilirubine
58
Quel est le rôle de l'UGT1A1 ?
Métabolise les médicaments et la bilirubine
59
Les membres de UGT1 sont formés comment
Les membres de cette famille sont formés à partir
d’un seul gène avec plusieurs copies de l’exon 1
- VIA EPISSAGE ALTERNATIF
60
Avantage et consequnece de la formation de UGT1
* Cette méthode de générer plusieurs enzymes à
partir d’un locus unique est économique… Mais
* Une mutation dans la région constante affectera
tout les isoformes
61
Sous-famille UGT2 Catalisent la glucuronidation de
stéroides, acides
biliaires, morphine et AINS
62
implications du polymorphisme genetiqiue
– Variations interindividuelles de la glucuronidation
– Pathologies
– Toxicité médicamenteuse
– Carcinogénécité
63
Quel syndrome est causé par un défaut complet de l'UGT1A1 ?
Syndrome de Crigler-Najjar
64
Quel est le traitement pour le syndrome de Crigler-Najjar ?
Transplantation
65
Qu’est-ce que le syndrome de Crigler-Najjar ?
C’est une maladie génétique rare due à un défaut complet (touche les regions constante) de l’enzyme UGT1A1, empêchant la conjugaison de la bilirubine.
➡️ Toutes les isoformes sont atteintes → accumulation massive de bilirubine non conjuguée, provoquant une ictère sévère dès la naissance.
66
Qu’est-ce que le syndrome de Gilbert ?
C’est une forme bénigne et partielle du déficit en UGT1A1, où une seule isoforme est touchée.
➡️ Résulte en une légère élévation de la bilirubine non conjuguée (souvent détectée par hasard à la prise de sang).
67
Quelle est la caractéristique de la maladie de Gilbert ?
Hyperbilirubinémie légère
68
Quel médicament utilisé contre le cancer est activé par le CYP3A4 ?
Irinotécan (CPT-11)
69
Que se passe-t-il chez un patient atteint du syndrome de Gilbert traité avec l’irinotécan (CPT-11) ?
L’irinotécan, utilisé contre le cancer du côlon, est une pro-drogue transformée en SN-38, un métabolite actif et toxique.
Normalement, le SN-38 est détoxifié par conjugaison via UGT1A1, mais chez les patients atteints du syndrome de Gilbert (défaut d’UGT1A1), il s’accumule, provoquant une toxicité accrue (neutropénie, diarrhée), malgré un effet antitumoral renforcé.
70
Quel est l'effet du syndrome de Gilbert sur l'irinotécan ?
Réduction de la conjugaison du SN-38, entraînant accumulation et toxicité
71
Quels cancers sont associés au UGT(polymorphisme UGT et cancer)
- Cancer aux stéroïdes endogènes :Sein, prostate
- Cancer oropharynges : tabac
72
Quel est le principe des polymorphismes UGT et cancer ?
Diminution de la détoxification entraîne exposition accrue
73
Qu'est-ce que l'acétylation?
## Footnote
Les principales NAT sont NAT1 et NAT2, avec NAT2 étant plus spécifiquement exprimée dans le foie et l'intestin.
74
Groupes de n-acetyltransferase
NAT1 et NAT2
* NAT1 exprimée dans la majotité des tissus
* NAT2 (foie et intestin)
75
Quels sont les polymorphismes associés à l'acétylation?
Acétylateurs rapides ou lents selon les mutations du gène NAT2
## Footnote
L'isoniazide illustre ce polymorphisme, où les acétylateurs lents peuvent accumuler des toxines.
76
Conclusion
Il existe deux populations génétiques pour le métabolisme de l’isoniazide : les acétyleurs rapides et les acétyleurs lents.
Les rapides risquent une toxicité par les métabolites, tandis que les lents accumulent le médicament actif, causant aussi une toxicité — le profil génétique influence donc la tolérance au traitement. (N-acetyltransferase)
77
V ou F: polymorphisme NAT1>NAT2
Faut Il existe un important polymorphisme pour NAT2
78
Qu'est-ce que la méthylation?
## Footnote
Importante pour la biotransformation anti-métabolite.
79
Quel polymorphisme génétique est associé à la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)?
Trois niveaux d'activité : haute, intermédiaire, quasi nulle
## Footnote
Les individus avec faible activité accumulent des médicaments métabolisés par TPMT.
80
Conclusion:
L’activité de l’enzyme TPMT varie selon le génotype : la majorité des individus ont une activité normale, mais environ 1 % ont une activité quasi nulle, ce qui les expose à une toxicité sévère lors du traitement avec des thiopurines (comme l’azathioprine).
81
Resume quel medoc pour quel enzyme:
1. 2D6
2.2C9
3. 2C19
4.NAT2
5.UGT1A1
6.TPMT
1. codeine
2. warfarin
3. clopidogrel
4.isoniazid
5.irinotecan
6.azathioprine
82
Listez les enzymes et les médicaments associés.
* CYP2D6 - Codéine
* CYP2C9 - Warfarine
* CYP2C19 - Clopidogrel
* N-acétyltransférase 2 - Isoniazide
* UDP-glucuronosyltransférase 1A1 - Irinotécan
* Thiopurine S-méthyltransférase - Azathioprine
## Footnote
Ces associations sont importantes pour comprendre les interactions médicamenteuses.
83
Absorption ______ via des transporteurs
Absorption active via des transporteurs
84
Biodisponibilité limitée par
– Métabolisme de premier passage (diminution de
biodisponibilité)
– Extrusion des médicaments par la glycoprotéine-P
(diminution de biodisponibilité)
85
Qu'est-ce que le transport actif primaire?
Utilise directement l'ATP pour faire passer une molécule à travers une protéine
## Footnote
Contrairement au transport actif secondaire qui utilise l'énergie d'une autre molécule.
86
Quelles sont les différences entre transport passif et transport actif?
Transport passif : selon le gradient électrochimique, sans énergie
Transport actif : contre le gradient, nécessite de l'énergie
## Footnote
Le transport passif peut être simple ou facilité.
87
2 types de transporteurs
Transporteur atp binding cassette (ABC) et Transporteur de solute (SLC)
88
Pourquoi Transporteur abc sont resistantes
les transporteurs n'ont pas été clones initialement comme transporteur aln intestinal, cerebral or autre.
Mais ont été chonés dans des cellules tumorales
cancer du sein)
89
Qu'est-ce que les transporteurs ABC?
Pompes actives dépendantes de l'ATP, présentes sur la membrane apicale
## Footnote
Initialement clonés dans des cellules tumorales, ils expliquent la résistance aux agents chimiothérapeutiques.
90
Transporteur d'efflux connu
MDR1 - Pglycoprot
## Footnote
Ils font sortir les molécules dans la cellule.
91
Transporteur d'influx
OATP
92
Que se passe-t-il lorsque les transporteurs d'efflux sont bloqués?
Augmentation de la quantité absorbée et de la concentration plasmatique (Cmax)
## Footnote
Les transporteurs MRP2, BCRP et MDR1 sont concernés.
93
Conclusion
Influence du BCRP (breast cancer related proteine) sur la biodisponibilité de la
rosuvastatine, c'est un transporteurs d'efflux du cotê apical. Lorsqu'on a une mutation, on fait ressortir la rosuvastatine et donc sa concentration sanguine augmente considerablement
94
Quel effet a la mutation C3435T du gène MDR1?
Diminution de l'expression de la P-glycoprotéine, augmentation de la Cmax de certains médicaments
## Footnote
Particulièrement important pour les médicaments à index thérapeutique étroit.
95
Conclusion
hint: effet redouter des statines
Les patients homozygotes pour la mutation du gène SLCO1B1 (génotype CC) ont un risque beaucoup plus élevé (≈20 %) de myopathie sous simvastatine, car le médicament s’accumule dans le sang au lieu d’être transporté vers le foie. Il n ya pas d'alternative therapeutique aux statines
96
Quel est le rôle du gène SLCO1B1 dans les statines?
Variations associées à un risque accru de myopathie induite par les statines
## Footnote
Les porteurs de cette mutation accumulent davantage de statine dans le muscle.
97
Qu'est-ce que le syndrome du QT long?
Un allongement de l’intervalle QT sur l’ECG augmentant le risque d’arythmies graves comme la torsade de pointes.
## Footnote
Peut être congénital ou acquis à cause de médicaments, hypokaliémie, sexe féminin ou bradycardie.
98
Quelles sont les causes du syndrome du QT long?
Peut être congénital ou acquis à cause de:
* Médicaments
* Hypokaliémie
* Sexe féminin
* Bradycardie
## Footnote
Certains médicaments ont été retirés du marché à cause de leur effet sur le QT long.
99
Les 3 mains regions congenitales du syndrome QT long
Gene, canax ioniques, courant electrique affectee
100
Quel effet a l'activation du récepteur β2 par un agoniste comme le Ventolin?
Provoque une bronchodilatation.
## Footnote
Le volume expiratoire forcé augmente après la prise de Ventolin.
101
Comment les mutations du récepteur β2 influencent-elles la réponse au traitement?
Elles modifient la réponse au traitement et peuvent entraîner une désensibilisation plus rapide du récepteur.
## Footnote
Les homozygotes pour certaines mutations du récepteur β2 montrent une réponse diminuée au Ventolin.
102
Medicament touche par le defaut de B2-adrenergic et la consequence du defaut/medoc
albuterol, baisse la reponse des agoniste du recepteur B2
103
Quel est le rôle du récepteur β1?
Stimulé par les catécholamines endogènes pour augmenter la contractilité et la fréquence cardiaque.
## Footnote
En insuffisance cardiaque, la stimulation excessive des β1 entraîne une internalisation des récepteurs.
104
Quel est l'effet de l'administration de bêta-bloqueurs sur les récepteurs β1?
Diminue la stimulation par les catécholamines et augmente le nombre de récepteurs disponibles.
## Footnote
Cela améliore l’efficacité à long terme mais peut aggraver temporairement l’insuffisance cardiaque.
105
Quel enzyme est impliquée dans le métabolisme des bêta-bloqueurs?
CYP2D6.
## Footnote
Le polymorphisme de CYP2D6 influence les concentrations plasmatiques des bêta-bloqueurs.
106
V ou F: Lorsqu’on est un métaboliser lent (peut importe la dose),
les concentrations plasmatiques sont très hautes. Le pronostic varient donc selon la concentration (2d6)
F, Peut importe si on est un métaboliser lent (peut importe la dose),
les concentrations plasmatiques sont très hautes, le pronostic ne change pas (pas de differnece significative entre le type de mutations)
107
Quel est le mécanisme d'action de la warfarine?
Inhibe l’enzyme VKORC1, qui recycle la vitamine K nécessaire à l’activation des facteurs de coagulation.
## Footnote
Elle est métabolisée par le CYP2C9, un enzyme sujette à de nombreux polymorphismes.
108
V ou F: il existe une dfference significative entre les groupes traiter cliniquement et ceux genotyper pour le 2DC9
F, Aucune differences significative pour le pronostic
109
Quel est l'indice thérapeutique de la warfarine?
INR entre 2 et 3.
## Footnote
Cela indique une fenêtre étroite entre l’efficacité et le risque d'hémorragie.
110
Quelles sont les indications des tests de pharmacogénomiques?
Adapter les traitements selon l’indication thérapeutique et détecter des contre-indications.
## Footnote
Par exemple, en oncologie pour cibler des mutations précises comme celles du récepteur EGFR.
111
Dans quel cas fait-on un test pharmacogénomique selon l’indication thérapeutique ?
On réalise un test pharmacogénomique pour savoir si une tumeur possède une mutation cible (ex. mutation EGFR dans le cancer du poumon) afin de choisir une thérapie ciblée comme le gefitinib, efficace seulement chez les patients porteurs de cette mutation.
112
Dans quel cas fait-on un test pharmacogénomique selon la contre-indication ou le dosage ?
On fait un test pour détecter des polymorphismes qui influencent la toxicité ou le métabolisme d’un médicament (ex. UGT1A1 et irinotécan).
➡️ Si le patient a une faible activité enzymatique (comme dans le syndrome de Gilbert), il risque une accumulation toxique du médicament, donc la dose doit être ajustée ou le traitement évité.
113
Quel est un exemple d'un polymorphisme génétique influençant la réponse à la warfarine?
CYP2C9 / VKORC1 variants.
## Footnote
Ces variants influencent la dose et l'effet de la warfarine.
114
Pourquoi l'utilisation des tests de pharmacogénomiques est-elle limitée?
Influencée par:
* Multiples facteurs
* Coût
* Interprétation des résultats
* Éducation
* Traitement alternatif
## Footnote
Par exemple, la warfarine a des alternatives qui ne nécessitent pas de tests génétiques.
115
Quel résultat a montré l'étude du Lancet 2023 concernant les tests pharmacogénomiques?
Les patients génotypés et traités selon leurs variants ont eu environ 30 % moins d’effets indésirables médicamenteux cliniquement significatifs.
## Footnote
Cela souligne l'intérêt d'intégrer les tests pharmacogénomiques en pratique clinique.
116
Remplissez le blanc: Le récepteur β2 est activé par un _______ pour provoquer une bronchodilatation.
[agoniste]
## Footnote
Exemple d'agoniste: Ventolin.
Pharmacogénétique A25
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Cours 1: Introduction99
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Cours 2: Introduction a la pharmacogénétique119
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Cours 3: Les stratégies des études pharmacogénétiques – Analyse génétique96
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Cours 4: Analyse statistique97
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Cours 5: Les aspects éthiques de la génétique et la pharmacogénétique81
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Cours 6116
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Cours 7 : Pharmacogénétique des chimiothérapies130
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Cours 8 : La pharmacogénétique des maladies neurologiques et psychiatriques148
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Cours 9 : La pharmacogénétique des immunosuppresseurs125
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Cours 10: La pharmacogénétique cardiovasculaire157
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Cours 11: L'asthme40
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Cours 11: La pharmacogénétique de l'asthme115
