traits en commun avec les études de phase 1 (3)
- petit effectif de pt
- monitoring intensif
- études effectuées dans des centres spécialisés
2 caractéristiques de la taille de l’échantillon en phase 2
- pas de calcul formel pr l’efficacité (évidence ou tendance)
- taille de l’éch. sera tjs insuffisante pr évaluer la sécurité
2 objectifs des critères de sélection en phase 2
- minimiser le risque chez les pts recrutés
- obtenir un grp aussi homogène que possible pr faciliter l’interprétation des résultats
L’essai doit être conçu sur mesure pour répondre à (3)
devis doit être ?
- objectifs (exploratoire ou homologation)
- profil pk/pd du tx
- nature de la maladie étudiée
=> le plus simple possible et tester une seule hypothèse
pbo ou tx référence (3)
- pbo est souvent utilisé mm si c’est tx normalisé
- généralement utilisé qd ce sont des conditions réversibles
- grp témoin ak tx normalisé demeure la seule façon d’empêcher que le dév. d’un mx moins efficace ne soit poursuivi
Définition :
groupe témoin à la relation dose-réponse
Allocation aléatoire des sujets à un des groupes posologiques (au moins 2 doses différentes du tx test) avec ou sans grp pbo
E10 : grp témoin d-r
Études dose-réponse sont utilisées pour : (2)
-établir une relation entre dose et efficacité ou e.i
OU
démontrer l’efficacité
Démonstration d’efficacité p-e basée sur (2)
- différence significative entre 2 grps posologiques du tx TEST ou vs PBO
- données montrant une tendance SIGNIFICATIVEMENT POSITIVE avec augmentation de la dose, mm en absence de différence entre les doses
Avantages reliés à l’inclusion d’un grp PBO
3
- Efficience du devis expérimental :
- Capacité de minimiser au maximum les biais (sujet / investigateur)
- En absence d’un grp pbo, l’interprétation l’efficacité pr certaines doses est difficile
Avantages reliés à l’inclusion d’un grp PBO
Efficience du devis expérimental (4)
- relation d-e monotonique =< évite les études non interprétables
- estime effet pxgique total du tx
- économie de sujets
- si dose optimale est inconnue, c’est à moins risqué de faire un mauvais choix
Avantages reliés à l’inclusion d’un grp PBO
Capacité de minimiser au maximum les biais (2)
- peut inclure une ou plusieurs doses d’un contrôle actif
- meilleur maintien de l’insu en présence d’effets pxgiques évidents
Avantages reliés à l’inclusion d’un grp PBO
En absence d’un grp pbo, l’interprétation de l’efficacité pr certaines doses est difficile (2)
- corrélation significative (d-e), en absence de différence significative entre les doses, peut établir l’efficacité mais n’indique pas quelles doses sont efficaces
- situation fréquente en absence d’un grp pbo
Désavantages reliés à l’inclusion d’un grp pbo
(1) +4
Préoccupations éthiques lors de l’emplo de doses sous thérapeutiques du tx test sont les mm que celles émises pr un grp pbo
=> inacceptable s’il existe un mx efficace
=>acceptable pr des cond. - sérieuses
=>acceptable si toxicité du tx test est substantielle vs bénéfices escomptés
-MDE à considérer
Plans expérimentaux : phase 2a :
1 seul grp (4):
une étude sans grp comparateur est de peu ou sans utilité qd on évalue l’effet thérapeutique d’un mx
- exploration rapide pr voir si le taux de réponse attendu ak le tx test
- investissement moins lourd mais la dose choisie est critique
- amélioration attendue vs tx référence doit être importante
Plans expérimentaux : Phase 2a
1 seul grp à 2 périodes (avec critère d’arrêt)
Méthodologie :
1ère cohorte de 22 sujets => si n>= 6 avec réponse +, on continue sinon stop
-2e cohorte : 50 sujets recrutés => si n>20 avec réponse + => considérer poursuite des essais
Plans expérimentaux :
Phase 2a
1 seul grp à 2 périodes (avec critère d’arrêt)
Avantage
Désavantage
- réponse rapide pr tx potentiellement dangereux ou inefficace
- interruption de la conduite de l’étude nécessaire pendant l’évaluation des résultats de la 1ere cohorte + décision repose sur 1-2 sujets
étude initiale pr trouver les doses potentielle efficaces (dose finding) en 2a
2b (dose ranging ?)
doit comprendre la dose inefficace (zéro/minimale) jusqu’à la dose efficace maximum (ou début des effets indésirables)
- bonne séparation entre la dose associée aux effets désirés vs indésirables ? => ne pas choisir la plus haute dose tolérée
- dose est optimale e pr un pt donée non pr une population, d’où la nécessité de l’intervalle de doses
dose de départ est généralement le meilleur estimé obtenu par ?
simulation et devra être titrée à la hause/baisse en fct d’un param. sub. ou clinique
5 différentes options possibles :
Choix d’une posologie fixe et/ou modulable
- dose fixe/non modifiable :
x mg/jour pendant n jours
- fixe/modifiable
xmg/jour pendant 1er sem , 2xmg /jour pendant 2e sem
- Modulable
- posologie modifiée en fct d’un but à atteindre
- prédéfinir les critères pr l’augmentation de la dose - Fixe/modulable
- fixe au début puis modulable pr atteindre un critère précis - Modulable / fixe
- modulable au début jusqu’à l’atteinte du critère prédéfini puis posologie fixe jusqu’à la fin
Choix des paramètres d’efficacité :
doit tenir compte de (2)
recherche de critères substituts ou de bmx qui pourraient permettre d’anticiper l’effet réel du new tx tout en minimisant la taille de l’éch. + durée de l’essai
- courte durée de l’essai
- Pertinence clinique
Critères d’arrêt - phase 2a
qu’est ce qui faut choisir comme taux inacceptable ?
calculer quoi ?
=> spécfier un taux pr la fréquence d’un effet secondaire/toxique donné (ex : 30% +)
=> la probabilité en se basant sur une distribution binomiale, d’observer cet incident chez x sujets ou plus
Interpréter des données
- résultats de phase 2 => guider les chercheurs dans leur décision de poursuivre ou non en phase III
- résultats sur les critères cliniques doivent être utilisés à titre indicatif pr concevoir les études de phase 3 subséquentes
- études de phase 2 ne sont pas conçues pr obtenir un résultat clinique confirmatoire
Différence statistiquement significative ne doit pas être rapportée comme ?
allégation d’EFFICACITÉ
NONONON
Définition
L’existence D’une relation dose-réponse pour un médicament est perçue comme ??
l’évidence même d’un bénéfice clinique potentiel découlant du traitement
