raisons des échecs en phase 3 (2)
- pas assez d’efficacité (pas meilleur que pbo)
- la différenciation entre les mx déjà sur le marché (si 1ère classe, on doit juste battre pbo, si 2e classe => mx doit être meilleur au niveau efficacité/toxicité/administration)
Solutions des échecs en phase 3
- critique rigoureuse du protocole
- modélisation et simulation
- adaptive designs
- bmx (enrichement strategies)
Phase 3 (général)
- confirment l’efficacité clinique
- besoin de 2 études indépendantes que le mx marche bien
Pourquoi il faut une autre preuve indépendante de l’efficacité ? (4)
- résultat faux positif du au hasard
- biais lors de l’exécution de l’étude
- résultats influencés par un seul site clinique particulier
- éviter la fraude
3 exemples de cas où une étude serait suffisante :
- extrapolations PK/PD d’études existantes avec d’autres populations/formulations/fréquences d’admin
- Étude clinique, bien contrôlée pr une nouvelle utilisation qui est supportée par d’autres résultats positives en provenance d’autres études
- Une grande étude multicentrique en double aveugle dont la répétition sera non éthique
Est-ce qu’on est prêt pour la phase III ?
2 questions à se poser
avant d’investir dans une étude phase 3 il faut comprendre les rapports :
- quelle dose était plus efficace ?
- quelle dose était plus sûre ?
2. bénéfice/risque et cout /bénéfice
Simulations du design
La pharmacométrie/biostats nous permet de : ?
(5)
- Définir le nbr de sujets pr atteindre une bonne puissance de l’étude et les temps d’éch. sanguns
- optimiser les doses pr les sous-groupes
- déterminer les meilleurs critères d’évaluation / critères de jugement
- évaluer la durée de l’étude qui permettra de maximiser la probabilité de succès
- prendre des décisions quantitatives
Grande probabilité de succès ???
sélection de dose d phase 3 est un des plus importants défis au cours de dév. du mx
Probabilité de succès e phase 3 selon les approches statistiques
évaluation selon le désigne et la méthode d’analyse, la probabilité de succès si on a utilisé 1 ou 2 doses
3 Recommandations
- approche traditionnel ANOVA/une dose en phase 3 p-e associée à une faible probabiltité de succès
- pas de méthode optimale pr tous les cas (avantage des méthodes adaptive)
- sélection de la meilleure méthode d’analyse et nbr de sujet en phase 2b pr un programme clinique devrait être explorés par simulation => adera à optimiser le design de la phase 2 et 3
CAs #1
gabapentin : évidence confirmatoire d’efficacité
-étude avec dose de 1800 et 2400 mg afin de monter un modèle PK/PD pour prédire les données de la dose de 3600
Cas #2
Dabigatran etexilate :
sélection de la dose
=> combiner les infos de la phase 2 pour faire le design de la phase 3
- combinaison de DE à dose de 50-150-300 BID avec ou sans aspirine vs warfarin
=>est- ce que c’est assez large comme étendue de dose pour déterminer notre courbe d-r ?
1.comparaison des saignements avec les différentes combinaisons :
150mg BID efficace et non toxique
300mg bid toxique
- NON, on ne sait pas la relatio dans les doses entre 50 et 150.
CAS #2
- BID ou QD ?
- deux doses candidates et comparateur
1.en fct de la HL de 10-18h, on voulait minimiser les fluctuations journalières de la concentration plasmatique de DE
=> BID COOL
- 300mg / JOUR est chill, second target dose = 220 mg/jour (110 mg/ dose)
CAS#2
étude RELY
150 bid vs 110 bid
-150 diminuait significativement le risque d’AVC avec des saignements comparables à la warfarin
110bid : n-inférieur à la warfarin pr réduire avc et saignement réduit
comparaison d’efficacy outcome + safety => DOSE 150 mg bid approuvé ( il ajoutait kkchose p/r à 110 au niveau de l’efficacité
Cas #3
horizant utilise une formulation innovatrice qui empêche la saturation
=> en augmentant la dose, on augmente l’exposition
Modèle pop-pk
=> selon ton poids, l’efficacité est moindre pr la mm exposition => on explore ds le label quelle dose donner à quel patient
-fda a approuvé le mx avec l’analyse pk/pd
Cas#4 :
NATPARA : quelle serait la dose appropriée ? Modèle du système physiologique => prédiction de vit.D, de calcium et sécrétion de calcium
BID vs QD ?
-tx QD adéquat avec 1000mg de Calcium et 0.5 µg de Vit.D => pr pt ak capacité de glande PTH de 50% , mais pas adéquat pr PTH de 1%
CAS #5
caractériser la relation entre les [c] plasm et hépatique du OCA chez les pts ak ou sans IH
=> modèle PBPK
=>paramètres physio-pathologiques changent => simulations de la PK- intrahépatiques
-approbation basée sur la simulation de dose
