Pharmacocinétique > Élimination > Flashcards

Élimination Flashcards

(71 cards)

Study These Flashcards
1
Q

Qu’implique l’élimination de la plupart des médicaments?

A

Des processus irréversibles de métabolisme (biotransformtion) et d’excrétion rénale/biliaire.

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Q

Quels sont les principaux organes d’élimination des médicaments dans l’organisme?

A

Foie et Reins

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3
Q

Quels sont les principaux mécanismes d’élimination des 200 médicaments les plus prescrits?

A
  1. ~73% sont métabolisés par les enzymes hépatiques
    • ¾ d’entres eux par les CYPs (Phase I)
  2. Mécanisme rénaux et biliaires
    • impliquent la sécrétion et la diffusion de médicaments
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4
Q

Quels sont les fonctions du foie?

A
  1. Synthèse
    − Protéines plasmatiques, facteurs de coagulation, etc.
  2. Métabolisme
    − Enzymes de Phase I, II et autres
    − Effet de premier passage (≈30% métabolisme)
  3. Excrétion
    − Transport actif, recyclage entérohépatique
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5
Q

Quel impact aura la variabilité de la fonction hépathique?

A

Un effet sur la majorité des profils PK cliniques, surtout pour les médicaments lipophiles
- Âge, physiopathologies, pharmacogénétique, induction/inhibition enzymatique, polypharmacies, …

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6
Q

Quels sont les constituants anatomique du lobule hépatique du parenchyme hépatique?

A
  1. Structure hexagonale
  2. Centrée par veine centro-lobulaire
  3. Délimité par la triade portale inter-lobule
    • Veine porte
    • Artère hépatique
    • Canalicule biliaire
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7
Q

Comment est la vascularisation du lobule hépathique?

A

Hautement spécialisé: sinusoïdes

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8
Q

Quelles sont les caractéristiques du débit sanguin hépatique?

A

75L/h (25% du débit cardiaque)
- Artère hépathique ≈ 25% sang hépatique, avec O2
- Veine porte ≈ 75% du sang hépatique

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9
Q

Comment est l’expression de transporteurs membranaires dans le foie?

A

Expression majeure (hormis les enzymes métaboliques de phase I et II)
- Forte hétérogénéité intra-lobulaire d’expression
- Modification possible de la vitesse d’élimination, selon l’affinité
-Rx-transporteur (Accumulation = Toxicité)

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10
Q

Quel est l’unité fonctionnel du parenchyme hépathique?

A

L’acinus, délimité par la perfusion artérielle et veineuse du parenchyme

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11
Q

Comment est divisé l’acinus et quelles sont leur caractéristiques?

A
  1. Zonation centrolobulaire-portale; Perfusion-oxygénation: Z1 > Z2 > Z3
  2. Différents procédés physiologiques surviennent dans des zones spécifiques des lobules hépatiques.
  3. Répartition non-uniforme (zonation) des enzymes
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12
Q

Dans quelle zone de l’acinus y a-t-il l’oxydorécution (CYPs, Phase I) et la bioconjugaison (Phase 2) des médicaments/xénobiotiques?

A

Principalement dans la zone 3

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13
Q

Quelles sont les conséquences d’une atteinte hépathique?

A

Diminution de la perfusion ou de la physiologie hépatocytaire qui cause:
-↓ Métabolisme et Élimination si « shunt » veinoportal hépatique et/ou maladies chroniques – Âge également responsable
- Défaillance cardiaque/hépatique (↓ Perfusion = ↓ Oxygénation), cirrhose virale/alcoolique/etc.
(↓ Fonction = atrophie hépatique + ↓ expression CYPs)
- ↓ Premier passage hépatique = Ajustements de doses souvent nécessaires…

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14
Q

Comment est le sphincter d’Oddi et la sécrétion biliaire entre les repas?

A

Sphincter d’Oddi fermé et accumulation de bile dans la vésicule biliaire (accumulation et concentration)
- Eau, sels biliaire, bile, électrolytes, cholestérol et acides gras

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15
Q

Comment est le sphincter d’Oddi et la sécrétion biliaire pendant les repas?

A

L’ingestion alimentaire provoque la sécrétion de cholécystokinine (CCK) et l’ouverture du sphincter d’Oddi via CCK1R/2R - activation des nerfs efférents vagaux
- CCK1R/2R : ↑ activité pancréatique – lipases/amylases/protéases (Gαq – PLC – DAG/IP3 – [Ca2+])
- Activation vagale et largage biliaire dans l’intestin — plusieurs composantes de la bile sont recyclées/réabsorbées (sels biliaires) ou excrétées (bilirubine)
« Cycle entérohépatique »

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16
Q

Qu’est-ce que la CCK?

A

CCK: neuropeptide majeur pour le CNS (satiété, anxiété, sommeil), hormone peptidique majeure
pour le tractus gastro-intestinal (digestion).

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17
Q

Qu’est-ce que la bile hépatocytaire?

A

Solution produite par les hépatocytes ayant un pH neutre ou légèrement alcalin.

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18
Q

Que compose la bile hépatocytaire?

A
  • Électrolytes
  • Protéines plasmatiques
  • Bilirubine
  • Sels biliaires
  • Cholestérols
  • Produits de dégradation de molécules endogènes
  • Xénobiotiques.
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19
Q

Comment est le débit biliaire normal?

A

Faible (≈ 0.03 L/h)
- L’excrétion biliaire d’un médicament devient non-négligeable seulement si le rapport bile:plasma des concentrations de médicament est élevé ([concentrations]bile»_space;> [concentrations]plasma)

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20
Q

Quels sont les 2 mécanismes d’excrétion utilisés par certains médicaments ou métabolites dans l’hépatocyte qui emprunte la voie biliaire?

A
  1. Sécrétion biliaire (saturable et actif) - ATTN compétition Rx-Rx et accumulation
  2. Cycle entérohépatique (CEH)
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21
Q

De quoi dépend la sécrétion biliaire?

A
  1. Propriétés physicochimiques (lipophilicité +++) pour bioconjugaison
  2. Affinité à un motif chimique de transporteur d’efflux (OATP, BSEP, etc.)
  3. Poids moléculaire élevé >500 Da
  4. Molécule souvent polaire (vs. composé non-bioconjugué)
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22
Q

Qu’est-ce que le cycle entérohépathique (CEH)?

A

La circulation en boucle des acides/sels biliaires à partir du foie, où ils sont synthétisés et sécrétés dans la bile, jusqu’à l’intestin grêle.
- Digestion des lipides et d’autres substances, avec retour par réabsorption vers le foie.

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23
Q

Par quelle partie se fait la réabsorption des sels biliaires?

A

Par l’iléum distal et la veine porte.
- 95% efficacité

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24
Q

Quel type de médicament est le plus influencé par le CEH?

A

Le CEH a une influence majeure sur les Rx lipophiles.

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25
Quel est l'effet de l'excrétion après conjugaison avec des substances comme l'acide glucuronique (métabolites glucuronides)?
Influence le temps de demie-vie d'un Rx par recyclage entérohépathique: - Prolongation du temps de résidence d’un médicament et de l’effet pharmacologique, si métabolite actif.
26
Qu'est-ce qui explique qu'un médicament n'est pas toujours détecté dans la circulation sanguine?
En un seul passage au niveau du foie, un médicament **liposoluble** peut subir une réaction de Phase I (oxydoréduction) et le métabolite formé (M), une réaction de Phase II (bioconjugaison). -Métabolite conjugué = ↑ poids moléculaire et ↑ polarité - Élimination biliaire et intestinale, s’il ne subit pas de CEH
27
Par quoi le CEH d'un médicament peut être influencé?
1. Capacité enzymatique de l’hépatocyte 2. Débit biliaire (i.e. cholestase, débit/fonction hépatique) 3. Flore intestinale et les enzymes de la muqueuse intestinale - Hydrolyse intestinale (ex. β-glucuronidase bactérienne) = ↑ Réabsorption 4. Composition des repas (riche/pauvre en lipides) et motilité gastrointestinale 5. Médicaments concomitants - Phénobarbital (anesthésiant): stimulation de production + sécrétion biliaire = ↑ Métabolites glucuronides
28
Comment est la vascularisation des reins?
Hautement vascularisé (artère/veines rénales) - 0,5% du poids corporel total, mais 20-25% du débit cardiaque ! - Débit sanguin rénal > 1 700 L/jour
29
Quelle est l'unité fonctionnelle du rein?
Le néphron - Tubule prolongé sans embranchement qui origine du cortex rénal sous forme de capsule contenant une agglomération de capillaires nommée glomérule (1-1.5 million / rein)
30
Quelles sont les fonctions du rein?
1. Filtration - Régulation électrolytique et maintien de la pression hydrostatique 2. Élimination - Filtration glomérulaire, Sécrétion, Réabsorption 3. Régulation endocrine - Sécrétion de rénine par c. juxtaglomérulaires; maintien de la résistance vasculaire et de la tension artérielle via le système RAAS - Sécrétion d’EPO, stimulation de la production d’érythrocytes
31
Quelles sont les étapes possibles de l'élimination urinaires des Rx?
1. Filtration : Ultrafiltration du plasma à travers les capillaires glomérulaires 2. Sécrétion : La sécrétion tubulaire est généralement effectuée directement à partir du sang par des transporteurs (tubules proximaux) 3. Réabsorption : Rétrodiffusion surtout passive redirigeant le principe actif des tubules jusqu’au sang (tubule proximal >> distal)
32
Qu'est-ce que la filtration glomérulaire?
- Processus unidirectionnel qui affecte pratiquement toutes les molécules de MW<500Da (ionisées + non-ionisées) - La filtration glomérulaire est un phénomène passif: passage des molécules à-travers les pores membranaires (fenestrations endothéliales, membrane basale glomérulaire podocytes)
33
Qu'est-ce que le glycocalyx basal chargé négativement? Quel est son effet dans la filtration glomérulaire?
Mince tapis de molécules chargées négativement - Molécule chargé positivement plus susceptibles de traverser le glomérule/fenestrations - Prévient le passage des protéines (ex. albumine)
34
Qu'est-ce qui passe à travers la membrane poreuse du glomérule?
1. Laisse passer que les molécules dont le poids moléculaire est <65,000 Da. 2. Les macromolécules comme l'albumine, les globulines et autres protéines plasmatiques ne traversent pas la membrane. - Cela inclut les médicaments liés aux protéines plasmatiques. - La sécrétion/réabsorption des nutriments, ions, médicaments ou autres substances s’effectue à différents sites grâce à des transporteurs (Tubule proximal, tubule distal, tubule collecteur)
35
Par quoi la fonction rénale peut être estimé?
1. Débit de filtration glomérulaire (DFG) 2. Clairance (CL)
36
Qu'est-ce que la clairance?
Quantité de liquide filtrée selon le temps
37
Quelle serait une méthode très pratique pour estimer le DFG?
Clairance de la créatinine sérique (ClCr) car en conditions normales, la quantité de créatinine sérique filtrée est relativement constante, sans réabsorption et avec une sécrétion faible.
38
Quel est l'inconvénient de l'équation ClCr = (UCr x V urine) / (SCr x T) pour déterminer la ClCr?
Équation simple, mais praticabilité clinique faible en raisons des facteurs de variabilité intra et inter-individuels, et intra- et inter-expériences: - Variabilité anthropométrique causant des valeurs de créatinine sérique/urinaire variables (personnes âgées, cachexies, adultes obèses, pédiatrie) - Hydratation variable, concentrations sériques variables... - Atteinte rénale aiguë; état physiopathologique/fonction rénale très dynamique et variable - Réactions croisées de Jaffe: - Réaction désirée entre Créatinine-Acide picrique déstabilisée par d’autres composantes urinaires/sériques (glucose, protéines, Vit C, ions NH4+, céphalosporines)
39
Pourquoi il est possible de surestimer le DFG avec l'évaluation de la créatinine?
Si pour évaluer la fonction rénale il faut uniquement calculer la filtration de la créatinine... - La créatinine est filtré et sécrétée donc surestimation
40
Quelle est la méthode Cockroft-Gault pour estimer la fonction rénale selon la créatinine sérique?
- Équation afin d’estimer plus précisément la fonction rénale (1973) selon la créatinine sérique - Ces relations sont à utiliser pour les patients d'âge ≥18 ans et dont le poids corporel se situe dans l'intervalle de ±30% de leur poids idéal Hommes = 50kg + 2.3 pour chaque po > 5pi Femmes = 45kg + 2.3 pour chaque po > 5pi
41
Pour quelle raison la méthode Cockroft-Gault n'est plus recommandée?
1. Non-ajustée à la surface corporelle, mais demeure parfois utile pour le dosage 2. Sous-estimation chez les patients âgés 3. Surestimation pour patients obèses, sujets jeunes, cirrhose hépatique, maladie rénale avancée/instable, population générale d’âge moyen (surestimation constante entre 10-20%) 4. Limites en présence d’une masse musculaire diminuée (paraplégie, amputation, cachexie, sarcopénie), invalide chez les jeunes enfants
42
Quelle est la méthode MDRD pour estimer la fonction rénale selon la créatinine sérique?
Méthode qui détermine les valeurs de créatinine sérique standardisées par surface corporelle (ml/min/1,73m2).
43
Dans quel cas on utilise la méthode MDRD?
Seulement pour les patients avec insuffisance réanle mais pas en défaillance réanle aiguë - sous-estimation du DFG et surestimation de défaillance rénale - relation non linéaire entre niveaux de créatinine et le DFG à des plus hautes valeurs
44
Dans quel cas la méthode MDRD n'est pas valide?
- eDFG >60 ml/min/1,73m2 (surestimation fréquente de >25%) - Patients >85 ans - Cirrhose hépatique - Pédiatrie - Obésité/malnutrition - Grossesse
45
Quel est l'équation qui est désormais considéré comme référence en pratique clinique pour le calcul de DFG et l’évaluation de la fonction rénale?
Équation CKD-EPI - Élaboration à l'aide de différents marqueurs + validation dans plusieurs population: -Estimation routinière du DFG si >60 mL/min/1.73 m2 -Dosage des médicaments, surtout lorsque proche de la défaillance rénale -Différentes ethnicités et facteurs anthropométriques
46
Quels sont les avantages de la méthtode CKD-EPI?
- Valeurs ajustées selon la surface corporelle (ml/min/1.73m2) - Modèle non-linéaire qui correspond mieux à la distribution des niveaux de créatinine sérique, en particulier dans des plages plus élevées. -Estimations plus précises de la DFG mesurée réelle chez ceux dont la fonction rénale est préservée.
47
Qu'est-ce que CKD-EPI: Créatinine + Cystatine C sériques?
Méthode ayant subi des itérations des équations MDRD et CKD-EPI: - Ajustement pour Cystatine C (CST3) -Biomarqueur de la fonction rénale qui est stable - Une des équation les plus précises et exactes à ce jour, mais complexe...
48
Dans quel cas CKD-EPI est plus précis ou aussi précis que MDRD?
- Plus précise que MDRD si eDFG >60 ml/min/1,73m2 - Aussi précise que MDRD si eDFG <60 ml/min/1,73m2
49
Quelles sont les limites de CKD-EPI?
- Patients dialysés, moins précise lors de transplantations rénales - Populations pédiatriques (<18 ans) - Syndrome rénal en phase aiguë - Devient plus biaisée en cas de Diabète, Grossesse, Obésité/Cachexie, mais demeure supérieure aux autres alternatives
50
Que faut-il réajuster pour des patients en insuffisance rénale?
Généralement, il faudra réajuster la dose chez le patient atteint d’une insuffisance rénale pour tenir compte de la diminution de la clairance rénale (en particulier, la filtration glomérulaire), de l’accumulation des métabolites actifs ou toxiques et des changements dans le volume de distribution.
51
Quelles sont les caractéristiques de la mesure du DFG par des agents exogènes?
1. Variabilité et biais d’extrêmes (obésité, pédiatrie, âge) potentiellement irréductibles pour les valeurs sériques de créatinine/Cystatine C 2. Les marqueurs exogènes sont potentiellement appelés à être privilégiés (i.e. inuline, iohexol, iothalamate, 99mTc-DTPA, etc.). - Invasivité, disponibilité limitée, coût
52
Quelles sont les lignes directrices par la FDA pour le développement du Rx avec une fonction rénale altérée?
1. Essais dédiés aux patients avec défaillance rénale à considérer si un médicament/métabolite actif à des profils PK significativement altérés par la fonction rénale ou s’il est éliminé inchangé par voies rénales à >30% 2. MW <69 kDa pour biologiques 3. Détermination du DFG avec substrats exogènes
53
Qu'est-ce que la sécrétion tubulaire?
Passage du plasma vers la lumière des tubules par un mécanisme de transport actif, localisé dans le tubule proximal.
54
Quels sont les 2 systèmes de transport actif de la sécrétion tubulaire?
1. Substances acides: OAT, organic anion transporters 2. Subatances basiques: OCT, organis cation transporters
55
À l'aide de quoi peut-on estimer la sécrértion tubulaire?
Selon la clairance de l'acide p-aminohippurique (PAH), une molécule non-filtrée et non-réabsorbée, sécrétée à 100% – infusion I.V. continue - CLPAH ≈ 425-650 ml/min (≈ débit plasmatique/sanguin rénal) - Concentrations plasmatiques/urinaires de PAH – Ajustements pour hématocrite (Hct)
56
Quel est la formule du débit sanguin rénal (DSR) et du débit plasmatique rénal?
DSR = DPR/(1-Hct) DPR = ([PAH urine] x débit urinaire) / [PAH sang] - DPR: débit plasmatique rénal - Hct: hématocrite - PAH: acide p-aminohippurique
57
Est-ce que la sécrétion tubulaire est insaturable?
Non, elle est saturable
58
Comment peut-on utliser les mécanismes saturables de la sécrétion tubulaire à son avantage?
Afin d'augmenter un effet thérapeutique: -Ex: Probénécide (goutte, arthrite) et antibiotiques β-lactames (pénicilline, etc.), diurétiques de l’anse (furosémide) - Inhibition de la sécrétion tubulaire des antibiotiques - ↑ t½, exposition (AUC), Cmax, et ↓ CLR - ATTN toxicité et PK non-linéaire à hautes concentrations
59
Quels sont les types de réabsorption tubulaire?
1. Active 2. Passive
60
Quelle partie des reins est très efficace en réabsorption tubulaire?
Les néphrons
61
Comment est la clairance si une molécule est complètement absorbée ou si réabsorption partielle?
- Réabsorption complète: clairance nulle - Réabsorption partielle: CLr < 120 mL/min
62
Quels types de molécules sont réabsorbé de manière active?
- Endogène: -Sodium via pompe Na+ /K+-ATPase (60% tubule proximal) -Glucose via transporteurs SGLT1/2 et GLUT1 (90% proximal) - Exogènes: -Lithium via réabsorption transcellulaire active à 80% par NHE1/3 (proximal)
63
Qu'est-ce qui influence la pH urinaire physiologique (environ pH = 4,5-7,5)?
- Alimentation et Habitudes de vie - Polypharmacies - Physiopathologies - Cycle quotidien (↑ pH durant la journée)
64
Quels sont les processus possibles de réabsorption tubulaire passive?
Diffusion et osmose, selon les propriétés physico-chimiques.
65
Qu'est-ce qui acidifie le pH urinaire?
1. Alimentation riche en protéines 2. Hautes doses de vitamine C (acide ascorbique) 3. Diabète non-contrôlé, acidose métabolique 4. Exercice physique (↑ acide lactique
66
Qu'est-ce qui rend le pH urinaire plus alcalin?
1. Alimentation riche en fruits/légumes 2. Hautes doses de bicarbonate de sodium 3. Médicaments inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 4. Consommation d’eau importante (dilution des acides)
67
Comment est la réabsorption des acides selon son pKa?
- 3 < pKa <7.5 : réabsorption variable – plage de pKa sensible au pH - pKa <3 — peu ou pas de réabsorption (forme ionisée) - pKa >7.5 — réabsorption intense (forme non-ionisée)
68
Comment est la réabsorption des bases selon son pKa?
- 7,5 < pKa < 10,5 : réabsorption variable – plage de pKa sensible au pH - pKa >12 — peu ou pas de réabsorption (forme ionisée) - pKa <7 — réabsorption intense (non-ionisée)
69
Quels sont les paramètres auxquels les médicament lipophiles sont sensibles?
Variations de pH urinaire et Variations de débit urinaire.
70
Quel est l'effet de l'acidification de l’urine sur la réabsorption des acides ou des bases faibles?
-Acide faible: Provoque une diminution de l’ionisation des acides faibles, donc une augmentation de leur réabsorption et une diminution de leur excrétion. -Base faible: provoque augmentation de l’ionisation donc diminution de leur réabsorption et augmentation de excrétion - Une alcalinisation des urines (ex. bicarbonate de sodium) aura des effets inverses à l’acidification
71
Comment est la réabsorption d’une molécule polaire?
Il est peu probable qu’une molécule très polaire soit réabsorbée efficacement...
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