1
Q
definición ERC
A
- se refiere a las alteraciones de la estructura y función del riñón, presentes por 3 o más meses, con implicancias para la salud
- albuminuria >30 mg/24 hrs
- anormalidades en sedimento urinario
- anormalidades y alteraciones electrolíticas por trastornos tubulares
- anormalidades detectadas por histología, imagenes o historia de trasplante renal (fibrosis es manifestación comun independiente de su causa de base)
- VFG menor a 60 ml/min
2
Q
epidemiología de ERC
A
- prevalencia hasta 12% en Chile
- causa más frecuente es DM e HTA
- FR: bajo peso al nacer, bajo NSE, litiasis-obstrucción renal, ITU recurrente, nefrotóxicos
3
Q
Historia natural de ERC
A
- aumenta el riesgo de ERC por (AM, DM, HTA, obesidad)
- albuminuria como marcador de daño (resulta en hipoalbuminemia, hiperlipidemia, trombosis de venas profundas y embolismo pulmonar)
- disminuye VFG (toxicidad de drogas, complicaciones ác-base o de electrolitos, complicaciones metabolicas u hormonales y nefropatía
- caída de VFG y aumento de albuminuria produce: enfermedad CV, sobrecarga de volumen, anemia, malnutrición, infecciones, fragilidad que resultan en la muerte
4
Q
VFG y creatinina
A
- limitación de su análisis pro secreción tubular, edad, sexo, raza, masa muscular, peso y dieta
- la relación no es lineal, pequeños cambios de crea plasmática generan grandes cambios en VFG o grandes cambios en la crea generan pequeños cambios en VFG
5
Q
Estimación de VFG por creatinina en ERC
A
- pobre correlación cockcroft gault
- se recomienda MRDR, CKD-EPI
6
Q
daño de nefectomía 5/6: adaptaciones funcionales
A
- para compensar el deterioro que sufra la función renal, los nefrones remanentes sufren una serie de alteraciones estructurales y funcionales
- la VFG de los nefrones remanentes a nivel del nefrón único está aumentada en relación a los controles, lo que se produce debido a una vasodilatación de la arteriola aferente que lleva a un aumento del flujo plasmático a nivel de la nefrona, por lo que se va a transmitir la presión hacia el glomérulo con el consiguiente aumento de la presión transcapilar (diferencia de presión entre capilar glomerular y cápsula de bowman)
- la mayor carga de trabajo de las nefronas remanentes, se ha visto un mayor volumen glomerular que no se ve acompañado en el número de células epiteliales por glomérulo
- la densidad celular se ve disminuida en los animales que se someten a nefrectomía, por lo que no existe hiperplasia celular, sino que hipertrofia
7
Q
consecuencias de la mal adaptación x daño celular
A
-hipertensión glomerular genera daño capilar lo que se traduce en:
- aumento de la permeabilidad en capilares glomerulares, formación de aneurismas
- daño de podocitos (borramiento de procesos y fusión, desprendimiento de la MBG, activación etc)
- las zonas sin podocitos están sometidas a un aumento de la permeabilidad y presión glomerular, lo que favorece la acumulación de proteínas de gran tamaño y la activación del complemento, llevando a acumulación de material hialino de los glomérulos
- se produce proteinuria con caída del coeficiente de ultrafiltración (n° de poros pequeños que permite la filtración de agua y solutos pequeños)
8
A
- áreas desnudas sufren por la permeabilidad aumentada y aumento de presión intraglomerular
- acumulación de material hialino, proliferación y producción de MECpor células epiteliales o mesangiales, causando glomeruloesclerosis
- oclusión de capilares, ifnlamación, disfunción endotelial
9
Q
Daño inflamatorio en ERC
A
- la presencia de proteinuria activa un fenómeno inflamatorio que perpetúa e independiza el daño renal
- activación celular e infiltración de células inflamatorias–>fibrosis
- otros mecanismos de daño como: pared vascular, capilares peritubulares, fibrosis tubulointersticial
- las proteínas filtradas como la albúmina se reabsorben a nivel tubular, lo que gatilla la activación del complemento y estrés oxidativo
- Estímulo inflamatorio aumenta la especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que genera estrés oxidativo, el cual estimula al RAAS, que favorece la activación de NF-KB y TGF-beta, los cuales aumentan las citoquinas y quimioquinas
- MCP-1, CCL5, fractalquina, IL-8, TNF-alfam osteopontina, ICAM, VCAM, angiotensina II (por albuminuria se genera mayor liberación de citoquinas inflamatorias
- aumenta la infiltración de células inflamatorias
- aumenta TGF-beta que lleva a diferenciación de miofibroblastos, aumentan los depósitos de colágeno y metaloproteinasas que aumentan el remodelado de la matriz que finalmente lleva a fibrosis tubulointersticial
10
Q
SRAA en ERC
A
- se encuentra activado en esta enfermedad
- pro-inflamatorio
- contribuye al mecanismo de daño renal
- estímulo inflamatorio aumenta ROS y estrés oxidativo, lo cual lleva a activación de SRAA, aumento de ATII que lleva al aumento de NF-KB y TGF-beta
NF-KB - aumenta la producción renal de citoquinas y quimioquinas
- se activan los mastocitos y aumenta la expresión de iNOS
TGF-beta - activación de miofibroblastos
- transición mesenquimal del epitelio tubular
- aumento de la producción de colágeno
Finalmente resulta en hipertensión glomerular, excreción de albúmina por la orina, daño túbulo-intersticial y fibrosis renal
11
Q
mecanismos de progresión de ERC
A
- proteinuria genera un daño inflamatorio en el riñón que lleva a un aumento de ATII, hipoxia e hiperglicemia, etc–>lleva a la pérdida de células tubulares
- daño inflamatorio lleva a un aumento de citoquinas que producen transdiferenciación de miofibroblastos que llevan a un aumento de la fibrosis
- se genera disminución del flujo sanguíneo y glomeruloesclerosis
- todos estos mecanismos contribuyen a la progresión de ERC
12
Q
Nefropatía diabética
A
- los pacientes diabéticos inicialmente tienen un aumento de la VFG, sin embargo, esta hiperfiltración es deletéra, por lo que con el paso del tiempo presentan complicaciones a nivel renal y gran parte de ellos requerirán hemodiálsis
13
Q
factores vasculares y señales tubulares que disminuyen al resistencia de la arteriola aferente que produce hiperfiltración
A
- NO
- prostanoides de COX-2
- péptido atrial antriurético
- angiotensina 1-7
- hiperinsulinemia
- inhibición del feedback tubuloglomerular
14
Q
factores que causan un aumento neto de la resistencia de la arteriola eferente que produce hiperfiltración
A
- angiotensina II
- tromboxano A2
- endotelina-1
- especies reactivas de oxígeno
15
Q
mecanismos por los que la hiperglicemia produce nefropatái diabética
A
- cambios hemodinámicos renales (aumenta IGF-1, TGF-beta, VEGF, PG, glucagon, ET-1, SGLT-2) que generan constricción de arteriola eferente e hipertensión glomerular (hipertrofia glomerular y glomeruloesclerosis)
- Activación de SRAA que produce aumento de ROS, TGF-beta y aldosterona, que genera daño podocitario que disminuye la estabilidad de HIF y desencadena proteinuria
- isquemia e inflamación que produce aumento de AGES, TNF-alfa y NF-KB
- estrés oxidativo que aumenta JAK/STAT, VEGF, MCP-1
- los mecanismos anteriores también producen fibrosis tubulointersticial, atrofia tubular, expansión mesangial y acumulación en MEC
- todo lo antes mencionado lleva al desarrollo de nefropatía diabética
16
Q
proteinuria y deterioro de la función renal
A
- pacientes monorrenos sometidos a nefrectomía parcial
- a menor cantidad de masa renal remanente, más proteinuria
- a mayor proteinuria basal, mayor velocidad de descenso de la VFG en el seguimiento
- control de la PA fue beneficiosa, en términos de la progresión de la VFG en los pacientes con mayor proteinuria
17
Q
manejo de la PA en progresión de ERC
A
- a mayor PAM, mayor deterioro de VFG en el seguimiento, pero solo en el grupo con proteinuria >1 gr
- pacientes con nefropatía diabética, aquellos con PAS >140 presentan mayor riesgo de doblar la creatinina o desarrollar falla renal terminal, y el riesgo aumenta a mayor PAS
- uso de IECA/ARAIIdisminuye la hipertensión intraglomerular, la proteinuria y los fenómenos inflamatorios, lo cual disminuye la fibrosis en el riñón
18
Q
estado ácido base en desenlace de ERC
A
- bicarboantemia baja se asocia a peores desenlaces
- suplementación con bicarboanto oral disminuyó el desarrollo de ERC, redujo el deterioro de la VFG
- el aumento de la producción de amonio induce la activación no enzimática del complemento
- la retención de ácidos activa ET-1 y a su vez el SRAA
19
Q
control glicémico y ERC
A
- el control glicémico se asocia a la incidencia de ERC terminal
- pacientes con DM1 con trasplantes de páncreas revierten las alteraciones glomerulares y tubulointersticiales de la nefropatía diabética
- empaglifozina contribuye a disminuir la progresión de ERC y riesgo CV(genera glucosuria, diuresis osmótica y natriuresis)
- glucosuria disminuye la adipogénesis (menos mediadores proinflamatorios)
- menor glucotoxicidad (menor inflamación), natriuresis mejora el control de PA y aumenta el feedback túbuloglomerular con vasoconstricción de aa (menor HT intraglomerular)
20
Q
Dislipidemia e hiperuricemia y ERC
A
- la dislipidemia aumenta el riesgo de ERC y los pacientes con ERC tienen mayor riesgo de ECV
- se recomienda tratarlos con estatinas según RCV
- estatinas tienen efecto antiinflamatorio
- ácido úrico es antioxidante en plasma y pro oxidante en célula, donde activa el eje RAA, generando disfunción endotelial y vascular lo que contribuye al daño renal por glomeruloesclerosis, HT glomerular y daño túbulo-intersticial (manejo con alopurinol no demostró diferencias significativas en la VFG)
21
Q
síndrome urémico
A
- se produce por una ERC que progresa hasta fases avanzadas con un severo deterioro de las funciones endo y exocrinas del riñón
- manifestaciones clínicas multisistémicas
- cursa con 4 pilares fundamentales
- menor excreción de electrolitos y agua
- menor excreción de solutos orgánicos (toxinas urémicas)
- alteración de la función endocrina del riñón
- mecanismos de compensación que terminan resultando inadaptativos (trade off o precio que hay que pagar para reestablecer la variable homestática de interés)
22
Q
Conceptos de la alteración del equilibrio hidrosalino
A
- la excreción urinaria de un soluto puede mantenerse pese a la reducción en la VFG mediante una reducción de su reabsorción tubular
- si 3/4 de los nefrones se encuentran disfuncionantes, el 1/4 restante deberá excretar 4 veces más (trade-off, y que al largo plazo se generará una disfunción)
- el equilibrio sodio, potasio y agua pueden mantenerse hasta etapas tardías de la ERC
23
Q
Alteraciones en el manejo de agua y sodio
A
- la excreción de sodio se mantiene incialmente (pese a un balance + por menor VFG) a expensas de una menor reabsorción tubular inducida por atriopeptina
- en estadíos más avanzados, se genera una diuresis osmótica por aumento de la carga filtrada de urea, aumentando la FeNa
- el balance positivo de agua se explica por la disminución de la VFG
- La mayor excreción fraccional de agua obedece en parte a una menor expresión de AQP-2 en túbulos colectores
- la diuresis osmótica inducida por urea disminuye la tonicidad medular (menor reabsorción de agua libre)
- en estadíos avanzados se pierde la capacidad de concentrar la orina, excretándose orina isoosmótica (isostenuria)
24
Q
Alteraciones en el manejo del potasio
A
- al comienzo, la excreción urinaria de potasio aumenta por efectos de la misma acumulación de K por disminución de la VFG (más carga filtrada y más excreción urinaria de K)
- además existe acidosis metabólica que contribuye a la hiperkalemia x tamponamiento intracelular
- por hiperaldosteronismo secundario permite aumentar la secreción colónica de potasio
- cuando se supera la capacidad de excrreción ocurre la hiperkalemia (en pacientes con hipoaldosteronismo hiporreninémico puede ocurrir en etapas precoces)
25
alteración del equilibrio ác-base en ERC
- la acidemia se produce por disminución del bicarbonato plasmático que induce un aumento de la amoniogénesis y la excreción de ácidos titulables que tienen una capacidad limitada (depende del n° de nefrones que evitan la instalación de acidosis con VFG>50)
- VFG<50 comienzan a acumularse los hidrogeniones, que serán tamponados por el carbonato óseo y ms esquelético (disolución el mineral óseo, pérdida de masa magra y debilidad muscular, con anion gap normal)
- con VFG <30 sobreviene la hiperfosfatemia y con ello el aumento de anion gap
- la falla en la excreción de H e debe a una menor cantidad de nefrones funcionales más que una disfunción de los nefrones remanentes (ya que los nefrones remanentes son capaces de aumentar la secreción de amonio, pero en estadíos avanzados estos no son suficientes)
26
mecanismo de hipertensión arterial en ERC
- se reduce la masa glomerular y a partir de esto se genera:
- disfunción endotelial que lleva a un incremento de la vasoconstricción periférica
- aumenta la producción de renina que aumenta la ATII, la cual aumenta la reabsorción de sodio (expansión del VEC y aumenta la rigidez arterial), además de aumentar la vasoconstricción periférica
- disminuye la excreción de sodio, aumentando su retención (efecto sobre VEC y rigidez de arterias)
- se sobreactiva el sistema nervioso simpático que aumenta la producción de renina, ATII, aumenta la retención de Na y aumenta la vasoconstricción periférica
- todo esto lleva aun aumento de la PA sistémica
27
hipótesis del trade off en la excreción de sodio
- En la ERC, el aumento patológico de la actividad de SRAA disminuye la capacidad natriurética del riñón
- si la ingesta de Na se mantiene constante, se producirá un balance + de sodio e HTA
- la rigidez de arteriola aferente permite que la HTA sistémica se transmita a los capilares glomerulares, favoreciendo la excreción de Na (natriuresis por presión, se pierde la autorregulación de la arteriola)
- La HTA es el "precio a pagar" para mantener la natriuresis
28
bases del manejo de HTA en ERC
- debe ser individualizado
- reducción del consumo de sal
- inhibición del SRAA (IECA/ARAII si VFG>30)
- vasodilatadores: hidralazina/isosorbide, antagonistas del calcio
- diuréticos de asa
- evitar sobrecorregir anemia
29
generalidades del metabolismo óseo
- PTH estimula la síntesis de Vit D, Vit D inhibe la secreción de PTH
- FGF23 inhibe la secreción de Vit D
- vitamina D estimula la secreción de FGF23
- FGF23 inhibe la secreción de PTH
- PTH estimula la secreción de FGF23
30
Rol de klotho en el manejo del fósforo
- en el riñón, la unión de FGF23 a su receptor y correceptor Klotho permite generar una respuesta fosfatúrica, y al mismo tiempo inhibir la hidroxilación del calcitriol
- FGF23 tiene acción fosfatúrica hipofosfemiante
- FGF23 permite la inhibición de la actividad del trasnportador de sodio-fosforinorgánico en el TP (explica la fosfaturia)
- A su vez, aumenta la actividad de TRPV5 que permite la reabsorción de calcio
- FGF23 también disminuye la secreción de PTH
31
trade off en el manejo mineral
- cuando hay disminución de VFG, se producen peaks transitorios de fosfato, y junto a su unión con calcio se depositan como cristales que precipitan al volverse un cristal insoluble
- al sensarse hipocalcemia e hiperfosfemia se genera secreción de PTH (aumenta calcio y excreta fosfato)
- a medida que progresa la enfermedad, este ciclo se repite, con el paso de los años el fósforo y calcio se mantienen inalterados en el plasma a expensas de un hiperparatiroidismo secundario
- en ERC se produce una disminución en la expresión de klotho, por lo que se desestabiliza la conformación fisiológica del receptor de FG23, por lo que no logra disminuir la secreción de PTH en la paratiroides
- además, al progresar ERC, el riñón también disminuye la hidroxilación de calcitriol (perpetúa más la hipocalcemia e hiperparatiroidismo, y tampoco puede inhibir a la PTH)
32
cambios en el metabolismo mineral durante la ERC
- mientras progresa ERC, se producen variaciones en la concentración de Ca y P, y vemos que en estadíos tardíos de la ERC se observa hiperfosfatemia e hipocalcemia
- si observamos las hormonas vemos que estas alteraciones preceden con bastante antelación los cambios en las concentraciones séricas de P y Ca
- la primera alteración observable es el aumento de FGF23 y la disminución de klotho tempranamiente
- si se ve un paciente que tiene elevadas las concentraciones séricas de P, quiere decir que ya es muy tarde para intervenir (caída de Ca ocurre en estadío 5 y aumento de P en estadío 4, pTH última hormona en alterarse en estadío 3)
33
presencia o no de hiperfosfemia en la progresión de ERC
- en etapas iniciales no existe hiperfosfemia por los efectos de PTH, pero el aumento de la resorción ósea se acompaña de un aumento de la excreción de fósforo (se mantiene normal)-->esto a expensas de la excreción y los depósitos de cristales de fósforo y calcio en los tejidos, lo cuál se exacerba en estapas tardías de la enfermedad, donde hay un importande aumento de FGF23 y PTH con disminución de klotho y vit D (disminución de la excreción de fósforo pese al aumento de su excreción fraccional, y la gran resorción ósea se traduce en hiperfosfemia que va a profundizar los eventos de depósitos de cristales, lo cual genera enfermedad CV, hipertrofia del VI, calcificaciones vasculares y valvulares que aumentan la mortalidad del paciente)
34
consecuencias clínicas de la enfermedad osteoblástica en ERC
- hiperfosfatemia
- hipocalcemia
- osteopenia/osteoporosis
- osteítis fibrosa (dado por el aumento en la actividad de resorción por PTH que genera deformación y fragilidad ósea)
- calcificaciones heterotípicas (calcifilaxis, el aumento de los niveles de P y en algunos casos la mantención de los niveles de Ca pueden producir precipitación de crsitales de fosfato cálcico que contribuyen a la calcificación heterotípica de distintos tejidos blandos)
- Disminución del URB (efecto PTH, aumenta la excreción de bicarbonato)
- resistencia a la EPO (efecto PTH)
35
Bases del maejo de la hiperfosfatemia/hiperPTH
-** restricción del fósforo dietario diario** (muy importante para mantener PTH baja)
- uso de quelantes de fósforo con las comidas:
- basados en calcio: acetato de calcio, carbonato de calcio (estos pacientes tienen bajos niveles de calcitriol y con ello menor reabsorción intestinal de Ca)
- no basados en calcio (sevelamer y lantano)
- modulación alostérica ddel receptor sensor de calcio en paratiroides (calcimiméticos): cinacalcet
- uso de calcitriol en casos de hipovitaminosis D e hipocalcemia (permite inhibir PTH)
- paratiroidectomía en casos refractarios
- vigilar calcemia y fosfemia y evitar Ca x P >55 por el riesgo de calcificaciones (puede incluso llevar a necrosis del tej subcutáneo)
36
Anemia en ERC
- normocítica, normocrómica e hiporregenerativa
- a medida que se acumula BUN en sangre, el Hto va disminuyendo
- la anemia es predictor de morbimortalidad
- se asocia singificativamente con mayor número de eventos CV, IC y hospitalización, ateroesclerosis y necesidad de diálisis (anemia contribuye a la hipoxia renal)
- se genera menor vida media de eritrocitos, déficit de hierro y alteración en su utilización por inflamación sistémica, déficit de vit B9 y B12, déficit de EPO, resitencia a su acción por toxinas urémicas y PTH
37
alteraciones en el metabolismo férrico en ERC
- acumulación de toxinas urémicas
- liberación de citoquinas proinflamatorias que ejercen un efecto tóxico directo sobre la médula ósea y aumentan la producción hepática de hepcidina (por IL-6) que frena la absorción intestinal de hierro, por lo que se genera un déficit funcional de hierro y una alteración de su utilización por su movilización desde el plasma hacia el sistema retículo endotelial, por lo que disminuye su utilización
- eritroferrona es un mediador producido en respuesta a la eritropoyesis (en ERC está disminuido por menor eritropoyesis) y tiene efecto inhibitorio sobre la producción de hepcidina (contribuye a su aumento)
- por mecanismos desconocidos un aumento de PTH disminuye la hemoglobina
38
bases del manejo de la anemia en ERC
- suplementación con B9/B12 ante deficiencia
- suplementación con hierro intravenoso: precaución con hemosiderosis secundaria (puede tener efectos en la función ventricular por acumulación excesiva de depósitos de Fe)
- agentes estimuladores de la eritropoyesis:
- eritropoyetina recombinante humana
- inhibidores de prolyl-hidroxilasa
- a estos pacientes no hay que llevarlos a niveles normales de Hb por los efectos negativos que puede tener el aumento de la viscosidad sanguínea, así como un aumento de EPO puede aumentar la PA, lo cual es negativo para los pacientes con ERC
39
disfunción renal y nutrición
- se genera disbiosis intestinal con aumento de productos nitrogenados de la degradación protéica (amonio, amoniaco, etc), que genera inflamación de la mucosa intestinal, aumento de la permeabilidad y traslocación bacteriana hacia la circulación sistémica generando una respuesta inflamatoria deletérea que afecta la función renal, genera resistencia a la EPO, aumenta los niveles de hepcidina
40
acidosis metabólica y catabolismo de proteínas
- la acidosis metabólica se relaciona negativamente con el metabolismo de las proteínas y especialmente generando catabolismo protéico al activar irreversiblemente la enzima cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada y ubiquitina (mediadores inflamatorios también la aumentan)
- la inflamación interfiere con los mecanismos de hormonas anabólicas (insulina e IGF-1), contribuyendo a un catabolismo protéico y un balance nitrogenado negativo que genera desnutrición (a mayor albuminuria, mayor catabolismo protéico que lleva a sarcopenia y caquexia que llevan a inmunosupresión con disminución de la sobrevida)
- el amoniaco y amonio y productos nitrogenados activan al complemento, aumentar la actividad de SRAA que contribuyen a la progresión de la ERC
FISIOPATO II
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