GEN1: Cellskada

Question 1

vad gäller för stress i fysilogiskt läge?

Answer 1

Stress behövs i normalt fall för cellen, detta främst för olika typer av signaleringar. Stressen verkar igenom att de vanliga vägarna förstärkes – igenom ex. längre tid eller högre konc. Exempel på sådana signaleringar är:

• Fosforylering via proteinkinaser
• Oxidation
• Ca2+
• Lipidsingalering
• Adaption
• TNF-alfa-singalering

Question 2

Vad är MAPK?

Answer 2

Proteinkinas som heter Mitogen akitverade protein kinase.

Dessa kommer aktiveras igenom att en ligand fäster på en receptor och fossilisering sker. Detta betyder att en lång steg för steg process så kommer fosfat aktivera olika kaskader. Exempelvis så finns det MEK som är en kinaske för MAP. Och MEK har en mek-kinase som aktivera den osv. Anledningen till detta är att signalen ska kunna:

• Fungera via en väg även om de är mutation på en annan
• Mer plats att reglera
• Kontrollera

Detta sker normalt enligt följande flödesschema:

Question 3

exempel på mapk-kasakder och hur man stoppar dem?

Answer 3

Exempel på MAPK-kaskader

• Stimulering av cellcykeln
  
  • Detta igenom att ERK kommer aktivera Cyclin D som är aktivt i G1 faser.
• ERK aktiverar MYC
  
  • MYC medverkar som transkriptionsfaktor för flertal olika saker så som: mitokondrien, proliferation mm.

Hur får man stopp på en MAPK singalerign?

Detta kan sker på tre olika sätt, där de första är de vanligaste. De olika är:

1. Fosfat tas bort ifrån den aktiverade cellen. Detta mha. fosfataser (vilka verkar motsatt emot en kinas)
   
   1. Viktigt att förstå att detta dock kan vara motsatt (alltså att en fosfoliserad molekyl är den oaktiva). Exempel på detta är då vi under oxidativ stress inhibera fosfatas så att följande rekation går åt höger och där med gör mRNA för Adaption.
   2. Viktigt att förstå att fosfaterna är ständigt aktiva
   3. Fosfataser har OH-grupp
2. Nedbrytning av fosforylerade proteiner vid preoeaseomen
3. Inhibering av kinaser mha. andra molekyler

Question 4

vad är ett tyrosinkinase?

Answer 4

Tyrosinkinasreceptor är ett tydligt och viktigt exempel på en kinas-reaktion. Receptorn är först själv, men då ligand binder in så kommer de bilda en dimer funktion.

• Dessa recepoter sitter ofta vid sk. Lipidraft.
• Är extra bra på att verka som kinas pga. att de (gäller även för serin) har en OH-grupp.

Vad händer? Jo följande sker:

1. Ligand binder in och introducerar fossilisering av RAS
2. Detta ger fossilisering av RAF
3. Som sätter fosfat på MEK
4. Som sätter fosfat på ERK
5. Som aktiverar TF, transkriptionsfaktor, vilket leder till uppreglering av mRNA som kommer kunna ge ett cellsvar.

Question 5

vad är nfkb?

Answer 5

NFkB aktiveras vid stress (oftast vid en inflammation) vid ex. bakterier, virus, cytokiner, fria radikaler, tungmetaller och UV-strålning. Den är bland annat med i T-cell utvecklingen.

Hur verkar den?

NFkB består av p50 + p65 som hålls ihop av I-kB (vilket är inhiberade kapa-B). När ligand binder in så sker följande:

1. Ligand binder och fosfoliserar I-kB
2. Detta gör att I-kB lossar ifrån p50-p65 och åker till proteasomen för förstörning
3. p50+p65 verkar som TF i kärnan och gör mRNA för
   
   1. IL-10, IL-1beta och TNF
   2. Samt mer IkB vilket verkar som feedback.

Question 6

vad kan orsaka cellskada?

Answer 6

Det finns många saker som kan orsaka en cellskada, detta kan vara:

• Syrebrist, Hypoxia, som inte är samma sak som ischemi – dock brukar ischemi vara en bakomliggande orsak. Orsaker är:
  
  • Ischemi som är misnkat blodflöde pga. blockerade artäer, vener eller chock.
  • Otillräckligt med syre i blodet pga. t.ex. hjärt-/lungsvikt eller lungfibros
  • Minskad syrebärnadekapacitet i blodet pga. anemi eller CO-förgiftning
• Fysikaliska faktorer
  
  • Trauma, extrema temperaturer, snabba förändringar i atmosfärtryck och strålning
• Kemiskt
  
  • Farliga kemiska substanser, men även normala – så som vatten, salt och glykos – kan påverkar osmotiska miljön och ge cellskada.
• Infektion
  
  • Så som virus och bakterier
• Immunförsvarets egna försvar
  
  • Ex: autoimmuna reaktioner emot egen vävnad
• Påverkan på gener
  
  • Kan ge dysfunktionella proteiner som där med leder till fel i t.ex. metabolism och delning
• Näringsobalanser
• Fria radikaler

Question 7

vilka 6 mekansimer kan ge cellskada?

Answer 7

Det finns flera olika biokemiska mekanismer bakom en cellskada, och exempel på dessa är:

• Uttömning av ATP
• Mitokondrieskada
• Inflöde av Ca2+ och förlust av Ca+ vid homeostas
• Oxidativ
• Defekter i membranpermeabilitet
• Skada på DNA och proteiner

Question 8

hur bildas ATP-brist? vad har de för konsekvenser?

Answer 8

|Fysiologi| Cellen är beroende av att alltid ha tillgång till energi i form av ATP eftersom det krävs nästan alla anabola reaktioner. ATP kan produceras både:

• Anaerobt genom glykolysen
• Aerobt genom elektrontransportkedjan

|Patologi| Det finns många orksaer till ATP-brist, men de största är:

• Syrebrist, då syre behövs i sista steget i elektrontransportkedjan
• Minskad närningstillgång
• Mitokondrieskada
• Toxiner så som cyanide

Konsekvenser att ATP sjunker är?

• Att Na+/K+ pumpar som behöver ATP för att upprätthålla den elektrokemiska gradienten över cellmembranet inte kommer fungera. Detta kommer leda till att Na+ samlas i cellen och K+ utanför è vilket ger osmotisk obalans där vatten kommer åka in i cellen
  
  • Leder till att cellen och ER kommer svälla
• Vi kommer få en anaerob glykolys pga. syrebrist och högre nivåer AMP i cellen. Detta leder till att glykogen snabbt töms och att laktos bildas.
  
  • Laktat gör de surt i cellen vilket gör att enzymer och proteiner inte fungera
• Ribosomer kommer släppa ifrån Rough ER vilket leder till att proteinsyntesen minskar

Question 9

hur påverkar mitokondreskada till cellskada?

Answer 9

Mitokondrien fungera som en energifabrik och är därför dålig att få en skada på. Denna skadan kan ske av:

• Fria syreradikaler
• Syrebrist
• Ökade intracellulära Ca2+ nivåer

Detta kommer leda till tre stycken konsekvenser, vilka är:

• En abnomrla stor oxidav fosforylering (vid elektrontransportkedjan) kommer blida ROS, reaktiva syreföreningar.
• Apoptos kan ske om cytokrom c och caspaser som sitter mellan yttre och inre membranet läcker ut i cytosolen.
• När mitokondriemembranet tar skada bildas en kanal, ”mitochondrial permeability transition pore”. Kanalen gör att mitokondriens transmembranpotential försvinner och således att oxidativ fosforylering inte kan ske. Detta ger ATP-brist.

Question 10

hur påverkar de ökade Ca+?

Answer 10

Ischemi och vissa toxiska ämnen kan få den intraceullulärt Ca2+ nivån att öka pga. ökat intag ifrån extracellulär och ifrån mitokondrien och ER. Detta kan få konsekvenser så som:

• Aktivering av farliga enzymer
  
  • Fosfolipaser
    
    • Ger membran skador
  • Proteaser
    
    • Bidrar till nedbrytning av membran och cytoskelett
  • Endonukleaser
    
    • Påvekrar DNA
  • ATP-aser
    
    • Gör att ATP i cellen sjunker
• Mitokondrien behöver Ca2+ för att fungera, men uttaget av Ca2+ gör att den nu inte kan producera ATP

Question 11

vad påverkar ett defekt cellmembran?

Answer 11

Vid det flesta sorters cellskada så är defekter och förlust av selektiv membranpermabilitet med.

Mekanismer bakom membranskada:

• Fria radikaler så som ROS, vilka gå på fosfolipiderna (detta igenom lipidperoxider)
• Minskad fosfolipidsyntes pga. ATP-brist
• Ökad fosfolipidnedbryttning. Detta igneom att kalcium aktiverar fosfolipsaer som är ett nedbryttande enzym.

Konsekvenser av membranskada

Det finns tre viktiga membran i cellen, vilka är:

• Mitokondriemembranet
  
  • Beskriv mer under ”mitokondrieskador”
• Plasmamembranet
  
  • Vilket leder till förlorad osmotisk balans
  • Även förlust av cellulära komponenter
• Lysommembranet
  
  • Läckning av enzym ut i cytosolen där de bryter ner proteiner, RNA, DNA och glykogen
  • alltså hela cellen è nekros

Question 12

vad är en syre-radikal? vad är ros? när används dessa radikaler normalt?

Answer 12

Fria radikaler är kemiska föreningar som har ensamma och oparade elektroner i deras yttre bana. Om de reagerar med andra molekyler i cellen så kan de göra skada. Ett exempel på detta är när syre-radikaler förstör lipider. Oftast när man pratar om detta så använder man ordet:

• Ros = som betyder Reaktiva syreföreningar. Exempel på sådan är superoxid, väteperoxid och hydroxylradikal.

Dessa ROS tillverkas hela tiden a v cellen, exempelvis när syre blir till vatten i elektrontransportkedjan. Dock så kan de ske under okontroll och då kan de bli farligt.

Vi har normalt inte så många fall där syre användas, detta eftersom de ger en så superstark radikal. Dock används syre indirekt via ATP som bildas av syre under väldigt kontrollerad förhållande i mitokondrien. Här är varje mellansteg en radikal som måste hållas koll på.

Question 13

hur bildas fria syre-radikaler?

Answer 13

Radikaler kan skapas både endogent och exogent.

• Endogent
  
  • Kväveoxid, NO, ifrån endotellceller, makrogager, neuroner och andra celltyper
  • Läckage av syreradikaler ifrån mitokondrien
  • O2.- ifrån NADPH-oxidaser
  • H2O2 från peroxidaser
• Exogent
  
  • Jonisernade stråling
    
    • Energin används för att göra H2O till fria radiklaer
  • UV
  • Toxiner
  • Luftföroreningar

Question 14

vad är antioxidanter och vad för vanliga sådan finns?

Answer 14

Är en kemisk förening som motverkar oxidering. Tips för att veta vad som är oxidering / reducering är:

Oxidation ökar H+ och minskar syre

Reducering minskar H+ och ökar syre

När man pratar om antioxidanter så finns det kroppsegna och essentiella – de är:

• Kroppsegna
  
  • Enzymer
    
    • SOD gör faliga O2.- till väteperoxid, alltså gör en farlig till en mindre farliga del.
    • Katalas som bryter ner väteperoxid till vatten och O2
    • Glutation, tioredoxin och peroxidas
  • Små molekyler
    
    • GSH
    • CoEnzym Q10 som är Q i elektrontransportkedjan. |F| Q10 hjälper här till att flytta e- ifrån komplex I till komplex III.
• Essentiella
  
  • E-vitamin
    
    • Dess kol-ring har både enkel och dubbelbindningar vilket gör den till en stark/bra antioxidant
  • C-vitamin
  • Beta-karoten

Question 15

Vad är GSH?

Answer 15

GSH är mycket viktig för finreglering, men är också en ”offer-substrat”. Den består av en grupp med Gly, Cys och Gln, samt en SH del. De verkar igenom att:

• reagera med en radikal och ge den ett väte så att den blir en ”oredikal”
• samtidigt som den själv bygger sulfatbrygger mellan två Gly, Cys, Gln grupper. Denna grupp kallas nu GSSG och är den oxiderade formen av GSH.
• Detta leder till att radikalen har tagits bort.

Question 16

Vad gör ros patolgiskt?

Answer 16

ROS görs normalt i cellen då de är med i singalvägar – de kan dock bli fel. Det finns tre större reaktioner som är kopplade till cellskada – de är:

• Lipidperoxinering i membraner, då fria radiklaer i närvaro av syre kan förstöra membraner. Detta igenom att göra peroxider som är instabila och reaktiva.
• Oxidativ modifiering av proteiner, då fria radikaler bildar oxiderade sidokedjor och kovalenta korslänkningar (disulfidbryggor). Detta kommer förstöra enzymers aktiva sites och där förstöra nedbryttning av felveckade protein.
• Skada på DNA, då fria radikaler kan ge både ds och ss-brott i DNA.

Question 17

skillnad reversibel och irreversibel skada?

hur känner man igen de olika?

Answer 17

Reversibel skada

En reversibel skada är en som går tillbaka till ”normalläge” då den skadliga stimuli försvinner. Det finns karaktäristika drag för en sådan här skada – vilka är:

• Cellsvullnad
  
  • Sker till följd av att cellen inte kan bibehålla sin jon- och vätskehomeostas. I cytoplasman kan man se små vakuoler som utgörs av små avknipsade delar av ER. Kallas för hydropisk degeneration |P|
• Steatos
  
  • Sker vid hypoxiska och olika metabola/toxiska skador
  • Blir lipidvakuloler i cytoplasmen
  • Främst i celler som har med fettmetabolism att göra, så som leverns hepatocyter.

Andra förändringar som sker är:

• Plasmamembranföränding, vilket innebär: blebbig eller förlust av villi
• Mitokondriella förändringar, så som svullnad
• Utvidgning av ER
• Kärnförändringar

Irreversibel skada

Irreversibel betyder att den inte längre kan återgå till normalcellen. Denna cell kommer nu genomgå celldöd.

Det finns två fenomen som är vanliga för en sådan skada – de är:

• Ej förmåga att upprätthålla mitokondriefunktionen
• Störningar i membranfunktion

Man kan även i cellen se olika ändringar – så som:

• Svullnad i mitokondrier
• Plastmembran förstörs
• Lysosomer svället