Hepatit

Question 1

Hur många i världen är kroniska bärare av hepatit och hur många avlider varje år?

Answer 1

• 400 miljoner är kroniker (HBV, HCV, HDV)
• 0,5-1 miljoner avlider varje år.

Question 2

Vad är det som gör att vi får ikterus?

Answer 2

Billirubin

Question 3

Vad kan vi se på blodprover som tyder på funktionsnedsättning i lever?

Answer 3

• Låga albumin- och koagulationsfaktorer (fibrinogen, protrombin, koagulatonsfaktor V, VII, IX, X, XI
• Läckage av enzymer från skadade/döda hepatocyter
  
  • Höga alaninaminotransferas (ALAT)
  • Höga aspartataminotransferas (ASAT)

Question 4

Varför bildas det fibros i lever?

Answer 4

• Levern har god regenerationsförmåga och inflammation aktiverar ofta läkning/vävnadsnybildning men också delvis bindväv = fibros (ärrbildning), mindre funktionell

Question 5

Förklara begreppet Typ 1 mekanism

Answer 5

• Direkt skadeverkan från viruset, få som får detta
  
  • Direkt cytopatisk aktivitet: svag/ej påvisbar

Question 6

Förklara begreppt Typ II mekanism

Answer 6

• Immun-medierade former: Icke antigen specifika (innata)
• Kan vara svaga till betydande
  
  • NK-cell cytotoxicitet (stort område)
  • Toxiska cytokiner (interferon, TNF, interleukiner

Question 7

Förklara begreppet Typ III mekanism

Answer 7

• Immunmedierade former: antigenspecifika
• Betydande, omfattande och starka
  
  • Antikropp och komplement
  • ADCC (Antibody-dependent cellular cytotoxicity) – NK-celler ger sig på de celler som är coatade med antikroppar
  • Cytotoxiska CD8+ och CD4+ T-lymfocyters reaktioner (substanser som gör att hepatocyter uppreglerar molekyler som stör virusets levnad i cellen)
  • Autoimmuna reaktioner (läcker ut många kroppsegna substanser från skadade celler som kan ge autoimmunitet

Question 8

Vad är mekanismen vid immunsvaret hos hepB och hepC?

Answer 8

• Virus tar sig in i hepatocyter, dessa nedreglerar MHC-I varpå NK-celler attackerar, virusprotein läcker ut som dendriter tar upp och visar på MHC-II i lymfa till CD4+ och CD8+ som utbildas i att reagera på virusproteiner som visas på ex MHC-I hos hepatocyter
  
  • HBV är mest trolig som orsak till akut hepatit med ikterus även om 20 % av HCV också får det.
• CD8+ kan inducera apoptos genom Fas-ligand men också signalera genom IFN-g/IFN-a att hepatocyten ska uppreglera sitt försvar mot viruset (så den kan läka ut) - milt
• Kroniker har mindre kapacitet att känna igen hepatitfragment (upptäckter mindre andel) och angriper inte lika framgångsrikt, också eftersom viruspartiklar lätt muterar

Question 9

Hur skiljer sig åldern som riskfaktor mellan HBV och HCV?

Answer 9

• HCV-patienter får infektion oftast 20-30 års åldern
  
  • Har mer att göra med riskbeteende
• Vid HBV är ålder en riskfaktor, ju yngre desto större risk för kronisk infektion

Question 10

Vilken typ av virus är hepatit B och hur många genotyper finns det?

Answer 10

• Hepadna, ”blandat”DNA-virus, 8 genotyper

Question 11

Hur smittar HBV och hur långa inkubation?

Answer 11

• Smitta: blod/kroppsvätskor
• Inkubation 2-6 mån

Question 12

HBV

• Akut självläkande eller kronisk
  
  • Kronisk infektion om man är under 1 år (90 %)
  • Kan ge skrumplever (cirrhos) och levercancer
• Vuxna 1-8 % kronicitet

Toxicitet genom vilken typ av mekanism?

Answer 12

• Låg cytopatogenecitet hos viruset för hepatocyterna, skadas framför allt genom typ III mekanism (CD8+ samt IFN-gamma och TNF)

Question 13

HBV

På vilket sätt kan HBV bli onkogent?

Answer 13

HBV-genom-integration (kan aktivera c-myc, cyclin A, p53) – onkogent och ge tumörer

Question 14

Viktiga virulensfaktorer hos HBV och deras verkningsmekanismer

Answer 14

• Ytantigen – HBsAg (denna vaccinerar vi emot så den inte kan fästa till cellreceptor)
• Kapsidproteinet (HBcAg) (core=icosahedral)
  
  • HBeAg (early=del av kapsidprotein) motverkar cytotoxiska celler att angripa
• RNA-beroende RNA-polymeras (med omvänd transkriptasförmåga)
• X-protein
  
  • Uppreglerar transkription av RNA-pol (minskar cellens förmåga att motverka virus-replikation)
  • Påverkar apoptossignalering och p53-aktivering (onkogen?)
  • ev lurar den immunsvar med Hep-B-partiklar (icke fungerande)

Question 15

Hur är HBVs genom uppbyggt?

Answer 15

dsDNA till ssDNA till ssRNA (avslutar)

Question 16

HBV

Replikationscykel

Answer 16

• Fäster receptor (NTCP) med HBsAg, kommer in genom endocytos och klär av sig och in genom nukleopor med ”bland” DNA, där slutför den sin syntes till dsDNA och liknar en minikromosom (supercoiled) varför den tas om hand av cellens DNA-polymeras som kan replikera denna (20-30 st som fastnar i cellkärnan)
• DNA-strängen replikeras till ssRNA-sträng av värdpolymeras
• RNA transkriberas (kärna) och translateras (cytoplasma) till virusproteiner men också som mall för nytt DNA genom omvänt transkriptas (RNA-beroende RNA-polymeras som kan göra både RNA och DNA)
• Packar in sig som DsDNA till viss del, ssDNA till viss del och ssRNA till viss del som packas in i kapsid och går genom ER-golgi och kan knoppa av
• Infektiös minoritet

Question 17

HBV

Läkemedel (ej vaccin)?

Answer 17

• Nukleosidanaloger kombinderades förr med interferoner, nu används bara nukleosidanalogen
• Postexpositionsprofylax – Hep B-specifikt IgG

Question 18

HBV

Vad kan tyda på kronisk och/eller aktiv infektion?

Answer 18

• Virus-DNA i serum (går ej ner till noll)
• HBcAg (core) – mest av denna och ger Anti-HBc som är diagnostisk intressant, patient som är infekterad (ej vaccinerad)
• HBeAg (del av core men lösligt och läcker ut) tyder på aktiv virusinfektion och korrelation till smittsamhet
• Till höger ses kronisk hepatit där HBsAg, virus-DNA fortsätter vara högt även levernzymer som tyder på vissa skada, även HBeAg kan vara högt (försvinna ibland), vi får antikroppar mot kärnantigen men inte tillräcklig mot ytantigen (Anti-HBs)

Question 19

HBV

Vilka prover kan tyda på vaccination/utläkt infektion?

Answer 19

• Anti-HBe (gott tecken, tyder på genomgången infektion som läkt ut och givit skyddande immunitet, hindrar också integration i genom
• HBsAg (ytantigen), tar lång tid att utveckla anti-HBs vid naturlig infektion, vi får dessa vid vaccination och sammantaget skyddar de mot nyinfektion

Question 20

HDV

• Hep D (hos 4 % med Hep B) – svårare infektion
• Smitta: Blod/kroppsvätskor
• Kronicitet
  
  • 100 % hos barn
  • 2-20 % hos vuxna
• Vaccin Ja (B skyddar mot D också)

På vilket sätt drar den nytta av HBV samt vilke replikationscykel har den?

Answer 20

• Parasit till Hep B
• Hep D -RNA tar hjälp av HepB RNA-beroende RNA-polymeras och ”åker med” vilket ger +RNA (mall för nytt Hep D som kan lämna cellen)

Question 21

Vilken typ av virus är HCV och hur många genotyper?

Answer 21

• +ssRNA (Flaviviridae) (humanpatogena))
• Höljeprotein innehållandes ikosahedral kapsid
• 6 genotyper (1a, 1b, 2, 3, 4) vanligast
  
  • Spelar stor roll vid billigare LM

Question 22

HCV

Viktiga virulensfaktorer och deras verkan

Answer 22

• Ikosahedral struktur med E1 och E2 (höljeproteiner som muterar mkt (därför svårt vaccinera)
• C (core) – hindrar ex apoptos och annat försvar då cellen vill uttrycka interferonreceptorer (för att ta emot signalering från ex andra infekterade celler) för att uppreglera sin egen interferonsyntes – vid inbindning av främmande partiklar uppregleras vanligtvis DNas och RNAas som tuggar i sig främmande DNA och RNA, interferonsignalering och apoptosmekanismer
• 7 icke strukturella proteiner – förökar virusets arvsmassa och manipulerar miljön i cellen för att tillåta cellens replikation
  
  • P7 – jonkanalaktivitet
  • Proteaser osv

Question 23

HCV

Replikation

Answer 23

• E1 klär in sig i LDL och blir därför svårare att upptäcka (immunförsvartet) och fäster till flera olika receptorer (LDLR bland annat)
• E2 binder CD81
  
  • kapabla att infektera även andra celler (T-celler ex)
• Klär av sig och använder ER-väggen där +RNA translateras till proteiner.
• Det bildas också -RNA som används som template till nytt +RNA och sedan avknoppning (ev cellmembranfusion)
  
  • Sker genom RNA-beroende RNA-polymeras (NS5B)
• Allt sker i cytoplasma med dess organeller ER och golgi

Question 24

HCV

• Akut självläkande eller kronisk
• Smitta: som blodsmitta (transfusion tidigare) men även andra kroppsvätskor
  
  • Överförs mor – barn (beror av IgM antiHCV och moderns vRNAnivå

Inkubationstid?

Answer 24

• 2 veckor – 6 månader

Question 25

HCV * **Akut självläkande eller kronisk** * Kan ge skrumplever (cirrhos) eller levercancer Kronicitetsutveckling

Answer 25

* Kronicitetsutvecklingen är inte lika åldersberoende som för HBV * Risken för kronicitet högre än för HBV infektion (70- 85 %) * Sjunkande trend i Sverige

Question 26

HCV Vilken typ av mekanism orsakar skada hos hepatocyterna?

Answer 26

* Har fler direkt cellskadande egenskaper (Typ I) än Hep B, men hepatocyterna angrips i högre mån om infektionen kombineras med ex överkonsumtion av alkohol

Question 27

HCV * **Persistent replikation**, (ofta mild 10-20 år) ofta subklinisk hos barn Riskfaktorer

Answer 27

* Hög ålder \> 50 år) * Män * Höga nivåer av järn * Steatos (ex på grund av alkoholmissbruk) * Viral dos spelar stor roll när den invaderar kroppen * Genotyper spelar roll (gällande gamla LM-preparat)

Question 28

HCV ## Footnote **Läkemedel (fungerar väldigt väl)**

Answer 28

* Proteas-inhibitorer * NS5A-inhibitor (associerad till polymeras)

Question 29

HEV Typ av virus och hur många serotyper?

Answer 29

* Hepeviridae, +RNA * 5 genotyper (olika spridd i världen)

Question 30

HEV * Akut självläkande (subklinisk ofta) – ingen behandling * 25-35 fall/år Sverige * Smitta: fekal/oral Varifrån får man smittan och hur lång inkubationstid?

Answer 30

* Kontaminerad föda (gris, vilt) zoonos (liknar vinterkräksjuka bortsett zoonos) * Inkubation 15-60 dagar

Question 31

HEV Replikation

Answer 31

* +RNA som direkt läses av och ger -RNA (som ger ny arvsmassa), +RNA kan också ge virusproteiner

Question 32

HEV Vad ger skadan? Hos vilka är den extra farlig?

Answer 32

* CD8 + ger skadan och då kan leverenzymer (ALAT och ASAT) öka i blod, dessa sjunker när infektionen är bortrensad * Hos immunsuprimerade (gravida kvinnor), mkt farligt * Kan ge långvarig infektion hos immunsuprimerad

Question 33

HEV Kronicitet? Vaccin?

Answer 33

NEJ

Question 34

Mot vilka hepatiter finns det vaccin?

Answer 34

HAV, HBV (HDV)

Question 35

Mot vilka hepatiter finns det IgG (passiv immunterapi - skydd 3-6 månader)?

Answer 35

A och B

Question 36

Vilka typer av övergripande LM finns mot HBV, HCV och HEV?

Answer 36

* Antivirala medel * Interferon (alpha/beta)