inflammation

Question 1

Hur induceras feber under inflammation?

Answer 1

• Vid en infektion eller skada frisätter immunceller, som makrofager och dendritiska celler, inflammatoriska cytokiner som interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) och tumor necrosis factor (TNF-α).
• I hypotalamus stimulerar dessa cytokiner produktionen av prostaglandin E2 (PGE2) genom aktivering av enzymet cyklooxygenas-2 (COX-2)
• Prostaglandin E2 binder till specifika receptorer i hypotalamus och orsakar en höjning av kroppens “setpoint” för temperatur. Detta gör att kroppen upplever den normala temperaturen som för låg, vilket leder till värmeproducerande och värmebevarande åtgärder.

Question 2

Hur induceras acute phase protein produktion i levern under inflammation?

Answer 2

• Vid inflammation, infektion eller vävnadsskada frigörs pro-inflammatoriska cytokiner som interleukin-6 (IL-6), interleukin-1 (IL-1) och tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) av immunceller som makrofager, neutrofiler och dendritiska celler.
• När cytokiner som IL-6 binder till sina receptorer på hepatocyterna, aktiveras intracellulära signalvägar, som JAK-STAT-signaleringsvägen. Detta leder till aktivering av gener som kodar för akutfasproteiner.

Question 3

Funktion av acute phase proteins:

Answer 3

• Vanliga akutfasproteiner inkluderar:
  -C-reaktivt protein (CRP): Ett viktigt markörprotein för inflammation.
  -Serum amyloid A (SAA): Deltar i immunsvaret.
  -Fibrinogen: Viktigt för blodkoagulationen.
  -Haptoglobin: Binder fritt hemoglobin i blodet.
  -Alfa-1-antitrypsin: Hämmar proteolytiska enzymer.
• Funktioner hos akutfasproteiner bidrar till immunförsvar:
  -Förstärka fagocytos och eliminering av mikrober.
  -Stödja koagulationssystemet (t.ex. fibrinogen).
  -Binda och neutralisera mikrobiella toxiner (t.ex. CRP).
  -Minska vävnadsskada och underlätta sårläkning.

Question 4

Hur stimuleras benmärgen (leukocytos) under inflammation?

Answer 4

• Immunceller (makrofager, neutrofiler, dendritiska celler) producerar cytokiner:
  -Interleukin-3 (IL-3)
  -Interleukin-6 (IL-6)
  -Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)
  -Interferon-gamma (IFN-γ)
  *Som svar på cytokinsignalerna ökar benmärgen produktionen av vita blodkroppar:
  -Neutrofiler: Den primära typen av leukocyt som deltar i akut inflammation och fagocytos av mikroorganismer.
  -Monocyter: Dessa utvecklas till makrofager och dendritiska celler.
  -Lymfocyter: T- och B-celler som är viktiga i det adaptiva immunsvaret.

Question 5

Beskriv annexin-1 anti-inflammatoriska verkningsmekanism:

Answer 5

• Glukokortikoider som kortisol används som behandling mot inflammation. Binder till immunceller och ökar transkription av anti-inflammatoriska faktorer som annexin-1.
• Annexin-1 är en fosfolipas A2 hämmare. Vilket leder till mindre produktion av arakidonsyra från fosfolipaser. Arakidonsyra behövs för produktion av tex prostaglandiner.

Question 6

Beskriv metotrexats (syntetisk DMARD) verkningsmekanism

Answer 6

• Hämmar enzymet dihydrofolatreduktas (DHFR) som synteserar tetrahydrofolat, en aktiv form av folsyra som krävs för DNA-syntes och celldelning. Vilket leder till minskad celldelning hos celler som immunceller och cancerceller.
• Metotrexat ökar också frisättningen av adenosin, vilket binder till specifika receptorer på immunceller och minskar deras aktivitet, mindre frisättning av cytokiner som TNF-α, IL-1 och IL-6.
• Hämma T- och B-lymfocyters aktivitet, vilket minskar det överaktiva immunsvaret vid autoimmuna sjukdomar.

Question 7

Beskriv Ciklosporin och Takrolimus (syntetiska DMARDs) verkningsmekanism:

Answer 7

• Immunsuppressivt läkemedel som används för att förebygga organavstötning efter transplantationer och behandla autoimmuna sjukdomar.
• Ciklosporin hämmar enzymet kalcineurin, vilket normalt aktiverar transkriptionsfaktorn NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells) som stimulerar transkription av interleukin-2.
• Genom att minska produktionen av IL-2 minskar ciklosporin aktiviteten och proliferation av T-celler, vilket leder till en dämpning av immunsystemet

Question 8

Beskriv mykofenolatmofetils (synetiska DMARDs) verkningsmekanism:

Answer 8

• Mykofenolatmofetil omvandlas i kroppen till mykofenolsyra (MPA), som selektivt hämmar enzymet inosine monofosfatdehydrogenas (IMPDH).
• IMPDH behövs för syntesen av guanin-nukleotider, som är byggstenar för DNA och RNA.
• Genom att hämma IMPDH minskar mykofenolsyra tillgången på guanin-nukleotider, vilket hämmar DNA-syntes och därmed proliferationen av T- och B-celler.
• Detta leder till en minskad aktivering och delning av dessa immunceller, vilket i sin tur dämpar immunsvaret.

Question 9

Beskriv baricitinib och tofacitinibs (syntetiska målinriktade DMARDs) verkningsmekanism:

Answer 9

• Normalt aktiveras JAK-enzymet när en cytokin (t.ex. interleukiner eller interferoner) binder till sin receptor på cellens yta. JAK aktiverar sedan STAT proteiner som aktiverar transkription av gener som ökar inflammation, immunsvar och celltillväxt.
• Baricitinib och Tofacitinib hämmar JAK. Alltså blir det mindre proliferation av immunceller.
• Används vid Behandling av myeloproliferativa och autoimmuna sjukdomar.

Question 10

hur kan mykofenolatmofetils selektiva effekt på T och B celler förklaras?

Answer 10

De flesta celler kan producerar guaninnukleotider genom två processer:
1) the de novo pathway och 2) the salvage pathway
MPA hämmar “de novo pathway“ genom att hämma inosinmonofosfatdehydrogenas →
hämmar DNA syntes → hämmar celldelning
T- och B-celler kan bara producera guanin via “de novo pathway” → selektiv effekt

Question 11

Tocilizumab (biologiskt DMARD) verkningsmekanism:

Answer 11

• Tocilizumab (RoActmera) är en monoklonal human antikropp som binder till både den membranbundna och den lösliga formen av IL-6-receptorn.
• Genom att blockera IL-6R hindrar tocilizumab IL-6 från att binda till sin receptor och utöva sina biologiska effekter.
• Interleukin-6 (IL-6) är en pro-inflammatorisk cytokin som stimulerar:
  -T-celler: Stimulerar deras differentiering och aktivering.
  -B-celler: Stimulerar antikroppsproduktion.
  -Leverceller: Ökar produktionen av akutfasproteiner, såsom C-reaktivt protein (CRP), som är en markör för inflammation.

Question 12

Basiliximab (biologiskt DMARD) verkningsmekanism:

Answer 12

• chimär monkclonal antikopp riktad IL-2-receptorn (CD25, α-kedjan) som främst uttrycks på T-celler som svar på antigenstimuleirng (används som profylax mot akut avstötningsreaktion).
• Basiliximab binder specifikt till alfa-kedjan (CD25) av interleukin-2-receptorn (IL-2R), som uttrycks på ytan av aktiverade T-lymfocyter.
  IL-2R är en hög-affinitetsreceptor som är kritisk för T-cellers proliferation

Question 13

Vilka två signaler krävs för fullständig Tcells aktivering?

Answer 13

Signal 1: Antigenpresenterande celler (APC) visar ett antigen för T-cellen via MHC-komplexet och binder till T-cellens receptor (TCR).
Signal 2 (co-stimulerande signal): CD80/CD86-molekyler på APC måste binda till CD28 på T-celler för att aktiveringen ska bli fullständig.

Question 14

Beskriv Abatacepts (biologisk DMARD) verkningsmekanism:

Answer 14

• Abatacept är ett fusionsprotein som består av den extracellulära delen av CTLA-4 (cytotoxiskt T-lymfocytantigen 4) kopplad till en modifierad del av humant IgG1-antikropp.
• CTLA-4 är en naturlig hämmande receptor som konkurrerar med CD28 om att binda till CD80/CD86 på APC.
• Genom att binda till CD80/CD86 hindrar abatacept den co-stimulerande signalen, vilket innebär att T-cellen inte kan aktiveras fullt ut.

Question 15

Beskriv Rituximabs (biologisk DMARD, monoklonal antikropp) verkningsmekanism:

Answer 15

• Rituximab är riktad mot CD20-antigenet, ett specifikt protein som finns på ytan av mogna och förstadier till B-celler i mjälte och lymfknutor.
• Efter att rituximab binder till CD20 på B-cellernas yta kan B-cellerna elimineras genom flera olika mekanismer:
  -Antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC): Immunceller (som NK-celler) känner igen och binder till rituximab som är fäst vid B-cellen. Detta leder till att B-cellen dödas.
  -Komplementberoende cytotoxicitet (CDC): Rituximab aktiverar komplementsystemet, som är en del av immunsystemet, vilket i sin tur leder till att B-cellen bryts ner.
  -Direkt apoptos: Bindningen av rituximab till CD20 kan också direkt inducera apoptos (programmerad celldöd) i B-cellen.

Question 16

Belimumab (biologisk DMARD, monoklonal antikropp) verkningsmekanism:

Answer 16

• Det är en monoklonal antikropp som riktar sig mot B-lymfocytstimulerande faktor (BLyS), även känd som B-cellaktiveringsfaktor (BAFF) som är viktigt för överlevnad, utveckling och funktion av B-celler.
• Belimumab binder till BLyS/BAFF, vilket förhindrar dess bindning till sina receptorer på B-celler.
• Genom att blockera denna interaktion dämpas överlevnaden och proliferation av B-celler. Detta leder till en minskad antal B-celler och en lägre produktion av autoantikroppar.

Question 17

Beskriv verkningsmekanism bakom det biologiska DMARDet Vedolizumab som används vid inflammatorisk tarmsjukdom:

Answer 17

• Monoklonal Antikropp som binder till integrinet α4β7 som uttrycks på cirkulerande T-celler och hämmar interaktion mellan α4β7 och mukosal cell adhesion molecule-1 (MadCAM-1) som framförallt uttrycks på endotelceller i tarmen.
• Hindrar T-lymfocyter från att migrera från blod till inflammerad tarmvävnad, reducerar inflammationen.