Vad utgör första linjens barriärförsvar?
Fysiska barriärer
- Huden
- Slemhinnor
- Sköljs med slem
- Magsaft
- Surt så många mikrober går under
Vad innebär inflammation?
Respons (kaskad av händelser) på infektion eller irritation som sedan antiken beskrivits med fem karakteristika:
rodnad (rubor)
svullnad (tumor)
smärta (dolor)
lokal värmeökning (calor)
nedsatt funktion (functio laesa)
Vad sker när rostaggen penetrerar huden?
- Inflammatoriska mediatorer släpps ut av trasiga celler (också bradykinin) genom att PLA-2 (enzym) bryter ner fosfolipider till araknidonsyra som sedan LPO kan klyva till leukotriner
- COX-1/COX-2 klyver också araknidonsyra till prostaglandiner
- Förklarar varför det inte behöver vara en infektion för att generera en inflammation (Viktigt)
- COX-1/COX-2 klyver också araknidonsyra till prostaglandiner
- Makrofager i epidermis (lite senare också neutrofiler) känner igen bakterier genom PRR och släpper ut inflammatoriska mediatorer som
- prostaglandiner, leukotriner (dess båda degraderar fosfolipider) och PAF (som ger blodkoagulering i mindre blodkärl (stoppar spridningen av patogen))
- cytokiner (TNF-alfa) och kemokiner
- TNF-a aktiverar endotel att dilatera mm
- Sammantaget påverkar detta blodkärlen genom att granuler migrerar i endotelceller och sätter adehesionsmolekyler selektiner på cellytan, även integriner aktiveras av cytokinerna
- Först en snabb konstriktion men när den släpper får vi en dilatation (slätt muskulatur slappnar av då histamin, leukotriner, prostaglandiner fäster till receptor) (värme och rodnad)
- Även dendrit som finns i epidermis kan genom PRR ta med sig antigen och presentera för T-cell i lymfnod
I epidermis benämnd Langerhansk cell
Hur sker svullnaden (ansamling av exodat)?
Vad är det som gör att vi känner smärta?
- De inflammatoriska mediatorerna påverkar också endotelcellerna så de krymper (kontraherar), bildas hål mellan endotelcellerna (inte så stora så blodkroppar ramlar ut), men plasma och proteiner strömmar in i vävnad (ett exodat) (svullnad)
- det finns komplement i blodplasma, t ex MBL (lektinvägen)
- Prostaglandiner ger upphov till smärta, även svullnaden och bradykinin retar nociceptorer så vi känner smärta
Hur sker rolling och adhesion i samband med inflammation?
- Dilaterat kärl ger långsammare flöde av blod, neutrofilerna och monocyterna kan då gå ut till kanterna
- Cytokiner (från vävnadsmakrofag som fagocyterat bakterie) ger uppreglering av adhesionsmolekyler på endotel, blir klibbigt
- Kan utgöras av selektiner
- Neutrofiler binder till adhesionsmolekylerna
- Genom sialyl-lewis X (glykoproteiner) som binder till selektiner, bindningen är inte hård, den bromsas in, finns tätare där neutrofilen ska gå ut
Hur sker diapedes?
Vad kan monocyten differentiera till?
- Stannar vid ICAM-1 (inter cellular adhesion molecule) och påverkas sedan av kemokiner (avslappning av cytoskelett) så att de kan slingra sig ut i vävnaden (extravasation/diapedes)
- Segmenterad kärna viktigt
- Monocyter kan differentiera till makrofager i inflammationshärden (FALL)
- Kan också omvandlas till dendritceller beroende på miljö och signaler
Hur fungerar kemotaxi för de vita blodkropparna?
- Kommer ledas av komplementfragment och kemokiner (kemokingradient) till bakterier (kemotaxi)
- Nästan alltid i riktning till härden
- Kemotaktisk gradient
- G-protein-kopplade receptorer (GPCR) binder kemoattraktant (K) – och second messenger leder till bildning av PIP3 som speglar gradienten
- Omlagring av aktincytoskelettet (amöboida), kan polarisera sig (cellen stäcker sig åt ett håll) och få riktad rörelse
Vilka olika typer av PRR använder neutrofilerna och makrofagerna?
Och vilka strukurer detekterar de?
- Främst neutrofiler och makrofager som eliminerar mikroberna genom fagocytos där de annvänder (FALL)
- Pattern recognition receptors (PRR)
- Toll-like receptor
- Nod-like receptor
- Mannose-receptor
- Pattern recognition receptors (PRR)
- På pathogen associated molecular patterns (PAMPs)
- Känner igen mönster på cellytor från stora grupper (kräver då inte lika många varianter) celler som vanligtvis inte finns i kroppen
- Detekterar också genom
- Opsoniserade partiklar vilket ger 100-1000 ggr förbättrad fagocyterande kapacitet
- Komplement (CR-3 (complement-receptor-3)) Makrofag
- Antikroppar (IgG (Fc-gamma-receptor)) Makrofag
- Opsoniserade partiklar vilket ger 100-1000 ggr förbättrad fagocyterande kapacitet
Hur kan makrofagen/neutrofilen sluka (fagocytera) en gramnegativ bakterie?
- Makrofag/neutrofil närmar sig den gramnegativa bakterien efter att t ex TLR-4 detekterat lipopolysackarider (LPS) på dess yta
- Aktincytoskelett (aktin och myasinfilament) ändrar form (invagination) och omsluter bakterien
- Bakterien finns sedan inne i cellen i en fagosom (vesikel i cellen)
Hur sker nedbrytningen av fagosomen efter att bakterien fagocyterats och vad blir kvar
- Fusion med lysosom som har hydrolytiska enzymer och bildar fagolysosom
- Nedbrytning
- Protonpumpar i fagolysosomens membran surgör fagolysosomen
- Proteaser som fungerar vid surt pH (hydrolys)
- Även antimikrobiella peptider (AMP)
- Oxidas ger radikalbildning
- Kvar blir antigener (viktigt)
Vad gör neutrofilen/makrofagen efter att den brutit ner bakterien?
Vad kan istället ske om bakterien är lite tuffare?
- Fagolysosomen fusionerar nu med cellmembranet och antigenet spottas ut genom exocytos, kan cirkulera vidare till lymfsystemet
- Kan också genom ombildning av O2 bilda fria radikaler om bakterien är tuff vilket kan förstöra både bakterie och cell (oxidativ ”burst”)
Var och hur kan multiproteinkomplexet NADPH-oxidas aktiveras och vad gör det?
aktiveras inne i cellen som fagocyterat bakterie genom
- C5a-receptor
- Fagocytos av mikrob
Gör
- Skapar fri radikal genom öveföring av elektron från NADPH till O2 som kan konverteras genom superoxid dismutas till väteperoxid eller ombildas med hjälp av andra enzymer till olika varianter av ROS
- Skapar en ogästvänlig miljö för bakterien
Vad kan hända om med den kroppsegna cellen vid bildningen av fria radikaler?
Kan förstöra både bakterie och cell (oxidativ ”burst”)
Kan också släppa iväg sitt DNA (NETs netrofila extracellulära traps) som kan binda till antigen vilket kan aktivera fagocyter, hålla fast bakterier (NET-formation), skapar proinflammatorisk miljö (ATP och annat)
På vilka andra sätt kan NETs aktiveras och var är deras funktion bra?
- Kan aktiveras av IL-8, LPS (lipopolysackarider) med mera
- bra vid ex slemhinnor
- kan sedan transporteras bort
Hur aktiveras AMP (anti-mikrobiella peptider), nämn några typer och vad gör de?
- Aktivering via toll-receptorer på makrofagen
- Defensiver, Catelicidin (kroppseget antibiotika)
- Mekanism för AMP - förstör membranet på mikroben
Vad är signifikant för AMP?
Vad kan boosta deras produktion?
- Små peptider
- Positivt laddade, gör att de binder lätt till membran med negativ laddning – bakterier
- Tillgängligt D-vitamin (boost), kan ge ökad produktion av defensiver
Vad leder makrofagens interaktion med bakterien till i fråga om sekretion?
Vad bidrar denna sekretion till?
- Makrofagens interaktion med bakterie leder till sekretion av IL-1, TNF-alfa, IL-6 och CXCL8 (även dendrit)
- IL-1 rekryterar bl a T-hjälparceller och bidrar till utveckling och utbildning hematopoetiskt
- påverkar endotelceller att uttrycka E-selektin där fler neutrofiler kan binda
- CXCL8 verkar kemotaxiskt främst på neutrofiler och bidrar till att endotel syntetiserar proteinerna ICAM och VCAM, den aktiverar också neutrofilen som kan fästa ICAM/VCAM vilket ger diapedes
Hur visar makrofagen och andra antigenpresenterande celler upp fagocyterade antigen?
MHC typ-2 (Major histo compability complex) på sitt membran
Hur detekterar NK-cellen sitt mål?
- NK-cellen läser av celler genom olika ligander, både hämmande och aktiverande. För normala celler är det övervägande hämmande
- MHC klass I ger hämmande signaler hos NK-cellen (genom receptorn KIR)
- Brist på MHC klass I, kallat ”missing self”, leder till avdödning av cellen.
- Nedreglering av MHC klass I kan bero på olika infektioner, tumörceller mm som försöker undkomma immunförsvaret
- MICA/MICB ger stimulerande signal till avdödning hos NK, ytmolekylen bildas vid cellstress som sker ex under en infektion och trumfar då MHC-I
- Även antikroppar (IgG) kan binda till en infekterad cell och via en Fc-receptor hos NK-cellen stimulera till avdödande av cellen. Detta kallas ADCC, antibody dependent cellular cytotoxity
Var finns och hur fungerar mastceller?
Vad kan makrofagen göra när den inte lyckas äta upp sitt offer?
- Finns i bindväv och slemhinnor
- Full med granule och degranulerar vid aktivering
- Kan angripa stora parasiter genom degranulering (även eosinofiler och basofiler)
- Histamin, även kemokiner
“Frustated fagocytosis” (makrofag försöker men lyckas inte äta upp och degranulerar då istället)
Hur kan mastceller aktiveras?
Kan aktiveras av IgE och antigen
Hur aktiveras CRP (C-reaktivt protein), vad binder det till och vad gör det?
Vilket prov tar man i sjukvården som mäter denna?
- Syntetiseras och frisätts i lever som svar på cytokinerna IL-1-beta, TNF-alfa och IL-6
- Binder till fosfokoliner som finns på många bakterier och lipopolysackarider på en del svampar
- Effekten blir dels opsonisering men kan också bli bindning till C1q och aktivering av klassiska vägen i komplementsystemet
- CRP som blodprov
Vilka övergripande effekter har IL-1-beta, IL-6 och TNF-alfa
(I hypotalamus ger de upphov till bildning av prostaglandiner vilka inducerar feber)
Varför får vi feber?
- Temperaturhöjningen ger snabbare metabolism (snabbare läkningsprocess) och denaturerar en del skadliga bakteriers proteiner
