Vad kännetecknar influensa?
- Viktigaste viruset i familjen orthomyxoviridae
- Segmenterat genom
- Enkelsträngat –ssRNA, höljebärande
- Replikerar sitt genom i cellkärnan
- Kodar för RNA polymeras
Hur ser influensavirusets struktur ut?
- Höljebärande
- Två glykoprotein ingår i höljet = HA hemagglutinin och NA neuraminidas
- Samt membranprotein M2 och matrixprotein M1
- Segmenterat enkelsträngat genom
- Negative sense RNA
- Uppdelat på 8 st segment
- Kodar NP nucleoprotein och för RNA polymeras
- NP nucleoprotein och M1, M2 är specifika för de olika virustyperna
- Används för att särskilja influensa typ A, B, C
- M2 bildar en protonkanal i membran och möjliggör frisättning av virus
- M2 > Target för amantadine och rimantadine
Vilka funktioner har hemagglutin?
- Hemagglutinin = HA = glykoprotein i höljet på influensaviruset
- 1) Viral attachment protein
- Binder till sialinsyra (sialic acid) på cellytereceptorer på endotel
- Konformationen av sialinsyra och matchning med HA avgör receptorspecificitet
- 2) Driver fusion av cellmembran och virushölje
- 3) Binder och aggregerar erythrocyter (därav namnet)
- 4) Framkallar immunsvar/binder antikroppar
- Genomgår antigenic shift och drift!
Vilka funktioner har neuraminidas?
- Nauraminidas = NA = glykoprotein i höljet på influensaviruset
- Har enzymaktivitet
- Klyver sialinsyra på glykoprotein inklusive cellreceptorn
- Klyvning av sialinsyra på virion HA förhindrar ihopklumpning
- Fungerande NA aktivitet krävs för avknoppning av virus från cellmembranet på infekterade celler
- Target för zanamavir/RelenzaTM och oseltamavir/TamifluTM
- Genomgår antigenic shift och drift!
Vilka typer av influensa finns?
Hur klassificeras influensavirus?
- Det finns tre stycken olika typer av influensavirus som smittar mellan människor
- Influensa typ A > bara typ A är zoonotisk
- Influensa typ B > smittar bara mellan människor
- Influensa typ C > orsakar lindrig förkylning
- De tre typerna kan i sin tur indelas i subtyper
- Subtyperna definieras utifrån antigenicitet = Beroende på vilka antikroppar de binder
Vad är skillnaden mellan influensa A och influensa B?
- Bara influensa A är zoonotisk
- Influensa B smittar bara mellan människor
- Båda orskar epidemi, bara influensa A orsakar pandemi
- Bara influensa A har förmågan till antigenic shift
Hur smittar influensa?
- Via aerosoler och droppsmitta, samt droppar på händer/kontaktsmitta
- Känsligt mot handsprit!
- Höljeförsett = Spriten förstör höljet
Varför sprids influensa under vinterhalvåret?
- Kombination av väder och vanor
- Sprids bäst i torrt och kallt klimat
- Aerosoler är stabilare i torr luft > färdas längre tid innan de faller till marken
- Tid inomhus – kollektivtrafik, inomhusmiljöer
- Inomhusluften är torr
- Kall utomhusluft är torr
- Aerosoler blir minde i torr luft – större i fuktig luft
- Stora droppar fastnar mot ytor i övre luftvägarna
- Små aerosoler andas ner djupare i luftvägarna
- Viruset oscillerar mellan södra och norra halvklotet ”följer vintern”
- Influensa förekommer över hela året vid ekvatorn
Vilka kan vara komplikationerna av influensa?
• Sekundär bakteriell pneumoni
1. Streptococcus pnemoniae
2. Haemophilus influenzae
3. Staphylococcus aureus
• Influensa inhaleras och etablerar infektion i över luftvägarna
• I sin lytiska cykel förstör influensa epitelet i luftvägarna, inkl cilierade celler och mucusproducerande
• Förvaret mot bakterier är förstört i luftvägarna
• Kännetecknas av återinsjuknande och purulent sputum
Hur behandlas influensa?
- Antiviraler med syfte att hämma minska bördan/effekten av virusinfektionen
- Kan ges för att förhindra infektion/profylax
- Target för neuraminidas NA
- Inhibering av NA enzymatiska aktivitet
- Utan fungerande NA binder HA oreglerat till sialinsyra på andra glykoprotein och bildar klumpar
- Virioner kan inte frisättas från den infekterade cellen
- Zanamavir/RelenzaTM
- Oseltamivir/TamifluTM
- Obs resistensutveckling, virus utvecklar snabb resistens
Hur fungerar TamifluTM?
- Osteltamivir = tamifluTM
- Tamiflu = viktigaste vapnet för pandemiberedskapen
- Förhindrar avknoppning
- Inhibering av NA enzymatiska aktivitet
- Utan fungerande NA binder HA oreglerat till sialinsyra på andra glykoprotein och bildar klumpar
- Virioner kan inte frisättas från den infekterade cellen
Vad innehåller influensavaccinet?
• Influensavacciner består av ytstrukturer (neuraminidas och hemagglutinin) som renats från viruskulturer
• Vaccinet mot säsongsinfluensa är trivalent
• Innehåller tre komponenter/trivalent
Influensa A (H1N1) pdm09
Influensa A(H3N2)
Influensa B
• Vilka virusstammar som vaccinet skall produceras från bestäms årligen av WHO
• Tillverkas för kommande säsong i Europa genom att Vanligaste stammen i Australien och Sydafrika odlas fram
• Antigenicitet för vaccinet avgörs av sannolikheter
• Kvalificerad statistisk gissning ”satsa på rätt häst”
Vilka har varit de stora influensapandemierna i modern tid?
- 1918 H1N1 Spanska sjukan
- 1957 H2N2 Asiaten
- 1968 H3N2 Hong Kong influensa
- 1997, 2003 H5N1 fågelinfluensa
- 2009 H1N1 Svininfluensa
Vilken betydelse har fåglar för influensa?
- Influensa A är en zoonos
- Vilda fåglar är en naturlig reservoar för influensavirus
- Vilda fåglar smittar till tama fåglar som i sin tur kan smitta till människa och gris och vidare till människa
- Influensa ger normalt en mild asymtomatisk infektion i GI kanalen hos fåglar
- Ffa vattenlevande fåglar har de största antalet olika sorters influensa
- Änder, måsar, svanar
- Kombinationer av H och N ger 144 teoretiska kombinationer, ca 100 st är funna hos fåglar
- 3 st av dem har spridits bland människor, dvs 141 st nya subtyper återstår
Vad betyder att gris kan fungera som mixing vessel?
- Gris kan fungera som en antigenisk brygga mellan fågel och människa för influensa
- Olika bindningssites av sialinsyror ger olika konformationer = olika bindningsspecificitet för receptorer hos samma receptorer!
- Gräsänder har α2-3 receptorer i sin GI kanal, men saknar α2-6
- Gräsänder smittar Grisar som får luftvägsinfektioner
- Grisar har Både α2-3 och α2-6 hos i luftvägar
- Mutation hos grisen för α2-6 gör att mutanten sen kan smitta människa
- Eftersom människa och gris har den konformationen gemensam
Varför uppstår pandemier i Sydostasien?
- Därför att det är vanligt med både svin och fjäderfä på samma gård
- Levande i nära kontakt mellan djur och människa
- ”live bird market”
Hur kan influensaviruset förändras?
- Genom förändringar i receptorspecificitet och antigenicitet hos HA och NA
- Genom MUTATION = antigenisk drift
- Genom REASSORTMENT = antigenisk shift
Vad är antigenisk drift?
- Mutationer
- Gradvis mutationer i HA och NA glykoprotein ger en gradvis förändring av viruset
- Sker med både influensa A och influensa B
- Det virala transkriptaset = RNA polymeras Saknar proof reading
- Har en hög mutationshastighet
- (Influensagenomet är 14 000 baser, mutationshastighet ca 1/10 000 baser)
- Ger 1 st punktmutation/viruspartikel!
- En slumpmässig mutation som kommer att ge ökad fitness och spridning = virusevolution
Vad är antigenisk shift?
- Reassortment
- Segmenterade virus kan byta gensegment med varandra vid superinfektion
- Sker bara med influensa A
- En mekanism finns för att kontrollera inpackning av ett segment av varje
- Men kombinationen av segment sker slumpmässigt
- Leder till kombinationsvirus = ett helt nytt virus
Hur kunde svininfluensavaccinet framkalla narkolepsi?
- Ett virusprotein liknar ett protein i tallkottkörteln
* Autoimmun inflammation i tallkottkörteln
Vad är högpatogen influensa?
- Högpatogent = kan replikera i alla organ!
- Saknar specifictiet
- Högpatogen influensa = H5 och H7 subtyper
- H5, H7 kan klyvas av proteaser som finns i alla vävnader!
- Hög dödlighet hos fåglar > hög dödlighet hos människor om spill over
- Αlfa 2-3 virus kan smitta direkt till människa om det inandas tillräckligt djupt ner i lungorna
- Andra mutationer krävs för vidare spridning mellan människor
- Ex H5N1 fågelinfluensa
- Hög dödlighet, mycket smittsamt mellan fåglar, kan smitta till människa
