Aufbau eines Phospholipids & der Membran
Cholin (permanetn ionisch -> hydrophil) verestert mit Phosphorsäure, diese wiederum mit Glycin verestert, somit Phosphorsäurediester
2 Hydroxygruppen des Glycerins mit Fettsäuren (lipophil) verestert = Diglycerid
Es wird eine Phosphodoppellipidschicht gebildet,
Membran ist beweglich: Mosaik-Modell, Cholesterin erhöht Stabilität, Membranproteine,…
hydrophiler und lipophiler Bereich sind gleich groß!
Membran-Flexibilität (2 Aktionen)
Laterale-Diffusion: Austausch von 2 seitlich nebeneinanderliegenden Bereichen
Flip-Flop: Austausch von oberen und unterem Bereich d. Membran
WW mit Membran: polarer Wst., apolarer Wst., Ambiphiler Wst.
polarer Wst.: Anlagerung an Membranaußenseite, kommt eig. nicht durch
apolarer Wst.: muss zuerst durch hydrophilen bereich
Ambiphiler Wst.: WW mit beiden Bereichen, kann am besten Membran passieren zB durch Fip-Flop
Transportmechanismen
-Diffusion: passive diffusion ist wichtigster Transportmechanismus
über Konzentrationsgefälle, hier sind physikochem. Eig wichtig
-Carrier vermittelte Diffusion: Substratspezifisch, sättigbar, physikochem. Eig weniger wichtig
Transportproteine und Konz. Gefälle
- aktiver Transport: extrem Substratspezifisch, gegen Konz._Gefälle unter ATP Verbrauch
geht in Zelle Hinein ODER Hinaus (-kann zum Problem werden bei Zytostatika
-Phagozytose: Selten bei Wst., da meisten Wst. unter 500 Da
pH Bereiche im Mensch (nur grob)
Magen: pH: 1, steigt bei Nahrungsaufnahme, daher saure Ast. am besten nüchtern einnehmen
Darm: pH 6-8 + sehr große Oberfläche
Blut: pH 7,4
Säure: optimal im Magen
Neutralsubstanz: Magen oder Darm, meist aber Darm wegen besseren Bedingungen (OF)
schwache Basen: -“-
starke Basen: NUR Darm
ZNS-Gängigkeit
Barriere: Blut-Hirn-Schranke, nur sehr lipophile Stoffe können passieren
Problem: ZNS-Gängigkeit führt zu zentralen NW
Lösung: permanent ionische Teilstruktur wie Quart. Ammoniumsalz
Optimaler log P?
Log P zu gering: kann Membran nicht passieren
Log P zu hoch (über 5): unspezifische WW mit membran
optimal: Log P < 5
Lipinski “rule of 5”
Schlechte p.o. Resorption wenn…
- MG: > 500 Da
- log P>5
- > 5 H-Brücken Donatoren
- > 10 H-Brücken Akzeptoren
ABER: keine Garantie für gute Resorption, nur gute Werte laut Statistik
Elektronische Effekte
HAMMETT 1940 -> gilt nur für Aromaten
Beziehung zwischen…
…elektronische Eigenschaften von Substituenten in meta und para (ortho nicht, denn da zusätzlich sterische Effekte
…Reaktivität aromatischer Verbindungen
e- Akzeptoren: positive Sigma Hemmett Werte
zB. -NO2, -CN, -Halogen
-> Steigern Acidität von CS und Phenolen
-> senken Basizität von Anilinen, da sie Elektronenpaar vom N an sich ziehen, somit nicht mehr so frei für Bindung
e-Donoren: negative Hammett Werte
-OCH3 , -Alkyl
Hammett Gleichung
Sigma = log K(R-X) - log K(R-H)
K…GGW Konstante
R-X substituierte Verbindung
R-H unsubstituiert
negatives Sigma: e-Donor
positiv: e-Akzeptor
Sterische Effekte
-TAFT 1956 -> nur für ALIPHATE
- Geschwindigkeit säurekatalysierter HYdrolyse von alpha-subst. Acetaten wie Essigsäureester R-CH2-COOCH3
- Bezugswert ES (CH3) = 0 -> Methyl als null gesetzt
Sterische Faktoren bei Wst.- Target - WW
Frage: passt Wst. in Target?
- Ringtopologie: Anordnung der Ringe zueinander
- Konformation
- Konfiguration (optische und geometrische Isomere)
Konformationsisomere
=Rotamere
- resultieren durch freie Drehbarkeit von Einfachbindungen
- Konformere sind ohne Bindungsbruch ineinander überführbar, aber nicht alle haben denselben Energiegehalt
- Lösungs- und Wirkkonformation können sich unterscheiden
Induced-fit-Modell
=Ausbildung eines Protein-Liganden-Komplexes
Anpassung von Target und Wst.
Haptophore Gruppe: für Bindung verantwortlich
Pharmakophore Gruppe: für pharmakolog. WK verantwortlich
Konfigurationsisomere
-nur durch Bindungsbruch ineinander überführbar
-Stereospezifität (vgl. Stereoisomere Produkte zB von
SN2 Reaktionen, Addition Brom an DB)
-Stereoselektivität
…Distomer: weniger aktives Isomer
… Eutomer: stärker aktives Isomer
(Distomer und Eutomer qualitativ GLEICHE WK, nur quantitaviv anders)
Konfigurationsisomere unterscheiden sich in:
Resorption, Wirkqualität, Wirkquantität, Verteilung im Organismus, Metabilisation und Exkretion (eig. alles ADME)
Unterscheide: geometrische und optische Isomere
Geometrische Isomere
E (trans) und Z (cis) Isomere
E energetisch günstiger als Z, aber Z kann auch aktiver sein
normal nicht ineinander überführbar, nur mit Katalysator
mit Licht Z => E
in vivo kann Überführung zu inaktivierung führen, will man verhindern
Optische Isomere
- wie Bild und Spiegelbild zueinander, braucht Chirales Zentrum
- Drehung von linear polarisiertem Licht in genau entgegengesetzte Richtung (gleicher Winkel)
- Andere biologische WK, da Targets ebenso chiral sind!
- Stereoselektive Synthese ODER Trennung über chirale Säulen
- Analytik: Bildung Diastereomerer Salze mit Weinsäure
- Grundsätzlich geht man bei opt. Isomeren von anderer WK aus, ABER WK kann auch gleich sein (Zufall)
Contergan-Skandal
Wst.: Thalidomid
wurde als Schlafmittel verwendet
(R)-Thalidomid: wirksame Form
(S)-Thalidomid: führt zu Missbildungen der Extremitäten des Fötus von Schwangeren
Problem: auch wenn nur R-Form gegeben wird, erfolgt im Körper Umwandlung zu toxischer S-Form
Hansch’sche Gleichung
Substituentenkonstante PiX = logP(R-X) - logP(R-H)
=Lipophilie Beitrag eines Substituenten
Summe aller Pi Werte der Substituenten einer Verbindung ergibt logP Wert
