1
Q
hur utvecklas stamceller? (pluripotenta)
om det blir fel i utvecklingen, vilka sjukdomar uppstår?
A
• Myeloida -> röda blodceller, trombocyter, monocyter, granulocyter (neutrofiler, basofiler, eosinofiler)
• Lymfoida -> NK, B, T
Dessa går in i lymfnoder, mjälten, organ och blodet. Om det blir fel i utvecklingen av stamceller så kommer det bli fler extra celler och dem vanliga cellerna får tävla om nutrienter. Detta gör att följande sjukdomar utvecklas:
• Cytopenia – blodceller minskar
• Anemi – RBC minskar
• Trombocytopenia – trombocyterna minskar
• Leukepenia – leukocyterna minskar
2
Q
Vad är orsaken till kronisk leukemi?
A
- Deletion -> en kromosom saknas
- Trisomy -> en extra kromosom
- Translokation -> kromosomerna byter plats …
3
Q
Ge ex på två olika kroniska leukemier.
A
Kronisk myeloid leukemi • Påverkar granulocyter • Dem delar sig snabbt Kronisk lymfoid leukemi • Påverkar lymfocyter • Dör inte när dem ska, långsamt växande tumör, vilket tyder på att ökad tumörcellsöverlevnad är viktigare än tumörcellsproliferation i denna sjukdom
Nu har vi för många omogna celler, cellerna mognar delvis men arbetar inte effektivt.
4
Q
Varför får man CML?
A
- Det sker en translokation mellan kromosom 9 och 22(philiadelphia chromosomes).
- BCR och ABL gener fuserar -> BCR – ABL gen -> BCR – ABL protein -> aktiverar tyrosin kinas(Jak2) -> on /off switch för cellulära processer -> celldelning av myeloida celler -> ansamlas i benmärgen -> lever/mjälte och de sväller -> hepatosplenomegali
5
Q
Vad är risken vid celldelning vid CML?
A
• Mutationer -> ”blast crisis” -> omogna celer som kallas ”blast cells” (orsakas ofta av en trisomy av kromosom 8 eller dubblering av philadelphia chromosomes)
6
Q
Varför får man CLL?
A
- B celler interfererar med B cells receptor -> dessa ska bara signalera under inflammation för att aktivera specifika tyrosin kinaser
• Brutans tyrosin kinas: interfererar -> förhindrar mognad
• Andra tyrosin kinaser: interfererar -> förhindra celldöd
• B celler uttrycker även kinaser på ytan: CD5(främst T lymfocyter), CD19, CD 23(CD= cluster for differentiation)
7
Q
vilken är den bakomliggande orsaken till CLL, förutom att tyrosinkinaser aktiveras?
A
- Dess tumörcellerna höga nivåer av BCL2 då de vill främja tumörcellsöverlevnad, då BCL 2 är ett protein som hämmar apoptos. Till skillnad från follikulärt lymfom omorganiseras BCL2-genen inte. Vissa bevis tyder på att BCL2 uppregleras i tumörcellerna som följd av förlusten av flera regulatoriska mikro-RNA som kodas på kromosom 13.
- En annan viktig patogen aspekt av CLL är immundysregulering. Genom oklara mekanismer undertrycker ackumuleringen av CLL celler normal B-cellfunktion, vilket ofta resulterar i hypogammaglobulinemi. Parallellt har cirka 15% av patienterna autoantikroppar mot sina egna röda blodkroppar eller blodplättar. Vid närvarande, är autoantikropparna gjorda av icke-maligna medel B-celler, vilket indikerar att tumörcellerna på något sätt försämrar immunförlusten. När tiden går, tenderar tumörcellerna att förskjuta de normala ”marrow elements ” vilket leder till anemi, neutropeni och eventuell trombocytopeni.
8
Q
Vad händer efter att omogna B lymfocyter i bemärgen prolifererat?
A
- Mängden ökar i den fria cirkulationen -> lymfnoder sväller och det bildas lymfom (B cellerna ackumulerar
- Detta kan leda till autoimmun hemolytisk anemi då B cellerna inte fungerar som dem ska eller hypogammaglobulinemia
9
Q
hur behandlar vi kronisk leukemi?
A
- Tyrosinkinas inhibitor (mindre effektivt för T celler)
- Kemoterapi
- Stamcell transplantation
- Benmärgstransplantation
10
Q
vilka symtom får vi vid kronisk leukemi(och resp CML och CLL) ?
A
• Fatigue- pga Anemi
• Blöder lätt – pga trombocytopenia
• Infektioner ökar – pga leukocyter (hypogammaglobulinemi, vilket kan tyda på en sviktande benmärgsfunktion pga infiltration av KLL tumörceller, men kan också vara immunologiskt betingat.
CML – hepatosplenomegali -> med lokala trycksymtom, ibland i form av smärta, andfåddhet eller lättväckt mättnadskänsla.
CLL – lymphadenopaty -> ont i lymfnoder
- Trötthet – pga anemi
11
Q
Vad är CML?
A
- Kroniska myeloproliferativa störningar är märkta med hyperproliferation av neoplastiska myeloidprogenitorer som bibehåller kapaciteten för terminal differentiering; som ett resultat är det en ökning av ett eller flera bildade element i det perifera blodet. De neoplastiska föregångarna tenderar att ha sekundära hematopoetiska organ (mjälten, lever och lymfkörtlar), vilket leder till hepatosplenomegali (orsakad av neoplastisk extramedullary hematopoiesis).
12
Q
hur diagnostiserar man kronisk leukemi?
A
• Blodutstryk
¬ CML -> fler granylocyter och monocyter
¬ CLL -> omogna B celler osm går sönder vid blodutstryket
• Genetisk testning
13
Q
vilka kliniska Fyns hittas vid kroniskleukemi?
A
- Förstorade lymfknutor, palperas oftast mjuka eller fasta/elastiska och fritt rörliga. Ibland finns konglomerat av lymknutor.
- Förstorad mjälte och/eller lever.
- Annan lymfoid vävnad såsom tonsiller och epipharynx kan vara engagerade.
14
Q
hur utreder vi KLL?
A
- Hb, EVF, retikulocyter, LPK med differentialräkning, TPK, CRP, s-LD, s-kreatinin, s-Ca , s-albumin, s-urat, s-β2-mikroglobulin och s- haptoglobin.
Ett vanligt blodutstryk är oftast avvikande med ökat antal, ibland atypiska, lymfocyter och så kallade kärnskuggor.
- S-elfores för kvantifiering av immunoglobuliner och påvisande av ev monoklonalt immunoglobulin (M-komponent). - Coombs test = direkt antiglobulin test (DAT). Normalt DAT är negativt. Positivt DAT indikerar att erytrocyterna har komplement och antikroppar på sig. Vid AIHA är DAT positivt beroende på autoantikroppar.
- Flödescytometri (FACS), ger oftast diagnos, då leukemicellerna vid KLL har en specifik immunfenotyp (se nedan) - Kromosomanalys kan vara av värde i diagnostiken i vissa fall, men görs f f a för prognosbedömning. Oftast behövs inte en fullständig kromosomanalys utan interfas FISH (fluorescens-in- situ-hybridisering) ger tillräcklig information (kan analyseras på blodlymfocyter). Resultaten av FISH-prover är viktiga att ha tillgång till inför val av terapi och görs oftast först då patienten uppvisar behandlingsindikation (se nedan).
- Mutationsanalys av genen för immunglobulinets tunga variabla kedja (IGHV) är inte ett rutinprov, medan mutationsanalys av TP53 genen nu alltid rekommenderas inför behandlingsstart.
• Benmärg:(aspirat + biopsi) behövs oftast ej för att ställa diagnos, men bör analyseras vid oklar anemi-trombocytopeni, och alltid före terapistart. Benmärgen är oftast hypercellulär med ökning av lymfocyter (>20% enligt WHO-klassifikationen, >30% enligt IWCLL).
• Röntgen: - Pulm vid infektionskänslighet - Datortomografi av buk/bäcken + ev thorax (ibland som del i primärutredning, alltid vid symtom och oftast inför terapistart).
15
Q
vilka diff diagnoser är relaterade till KLL?
A
Andra leukemiska småcelliga lymfom såsom follikulära- marginalzons- och mantelcellslymfom samt hårcellsleukemi utgör differentialdiagnoser.
Om immunofenotypen vid flödescytometri är atypisk, t ex visar starkt yt-immunoglobulin-uttryck, och/eller är negativ för CD23 och/eller CD200, bör utredning kompletteras med antingen färgning för cyklin-D1 och SOX11 eller FISH för t(11;14) för att utesluta mantelcellslymfom.
16
Q
hur ser prognosen ut för KLL?
A
- Idag indelas KLL i ytterligare prognostiska undergrupper med hjälp av noggrann analys av tumörcellerna med avseende på mutationer i genen för immunglobulinets tunga variabla kedja (IGHV) och kromosomförändringar.
- Deletion av en del av den korta armen på kromosom 17 (del 17p = förlust av P53 tumör-suppressor genen), och/eller mutation i denna gen, är associerat med dåligt svar på cytostatika och kort överlevnad.
- Deletion av den långa armen på kromosom 11 (del 11q) är också associerad med dålig prognos, vilken dock förbättras om cytostatika ges i kombination med antikroppar (se nedan: behandling). Patienter med del13q har å andra sidan en lång förväntad överlevnad även utan terapi, vilket också patienter med muterad IGHV gen ofta har.
De senaste åren har flera nya mutationer hittats vid KLL, vilka troligen kommer att bli kliniskt betydelsefulla
17
Q
vad är akut leukemi?
A
- Aggresiva sjukdomar, i vilka malignitet omvandling sker i den hemapoetiska stamcellen eller i tidiga progenitorer.
- ## Genetisk skada tros involvera proliferationsökning, reducerad apoptos och blockering i cellulär differentiering. Tillsammans orsakar dessa ackumulering i benmärgen av tidiga hemapoetiska celler, kända som ”blast celler”. Den dominerande kliniska egenskapen hos akut leukemi är vanligtvis benmärgsfel som orsakas av ackumulering av blastceller, även om organinfiltrering också uppträder.
18
Q
Vad händer med myeloida celler som inte kan differentiera till mogna celler?
A
- Dem ansamlas och stannar i stadiet ”blaster”.
19
Q
Hur diagnosisterar man blastcellerna?
A
- Blodutstryk
- Man ser att det är stora blaster jämfört med dem normala
- Man ser ett dem är omgogna pga att det är lite cytolplasma.
- Alltså är det blaster -> lymfoidblast eller myeloidblast
- Morfologi, flödescytometri, cytogenetisk och molekylär analys. Detta kommer att definiera huruvida blasterna är av myeloida eller lymfoida lineage och lokaliserar också scenen för cellulär differentiering (tabell 13.2).
20
Q
När anser man att man har akut leukemi?
Vilka sjukdomar leder fram till vilka symtom?
A
När man har över 20% av blastceller
- RBC minskar -> anemi -> fatigue
- Plättar minskar -> trombocytcytopenia -> blöder
- Neutrofiler minskar -> netropenia -> infektioner
21
Q
Hur uppkommer ALL?
A
- I B-ALL är en av de viktigaste mutationerna av denna typ en BCR-ABL-fusionsgen skapad av en (9; 22) translokation (den så kallade Philadel-phia-kromosomen, för staden av dess upptäckt). Som diskuteras senare återfinns samma translokation också i kronisk myelogen leukemi (CML). BCR-ABL-fusionsgenen kodar för ett BCR-ABL tyrosinkinas som konstitutivt aktiverar samma vägar som normalt stimuleras av tillväxtfaktorer.
22
Q
Hur utreder man ALL?
A
- Nuclear staining: TdT = DNA polymerase
- Fungerar på lymfoblasts
23
Q
-
Vilka ytmarkörer har B lymfoblast?
A
- C10
- C19
- C20
24
Q
Hur behandlar man ALL?
A
- Kemoterapi
¬ Profylaktiska infektioner
¬ Scrotum + cerebrospinal vätska
25
Hur ser prognosen ut för ALL?
- Om kromosom 12:21 -> prognosen är bra. Främst barn är drabbade
- Om kromosom 9:22 -> prognosen är sämre. Främst vuxna drabbas.
26
Vilka ytmarkörer har T – lymfoblast?
CD2, CD8
Leder till akut lymfoblastisk lymphoma (en malignitet som ses i massa)
27
hur utreder man AML?
- Aggregat av myeloperoxidas
- Cytoplasmic staining
- Auer rods
- Diagnosen och klassificeringen av AML är baserad på morfologiska, histokemiska, immunofenotypa och karyotypa fynd. Av dessa är karyotypen mest förutsägbar för resultatet.
28
Vilka subtyper har AML? Akut myeloblast lymfom
- Cytogenic abnormalities
- Linage
- Surface markers
29
Vad är cytogenic abnormalites? (AML)
- Akut promyelocytic leukemia (15:17)
- Retinoic acid receptor är dysfunktionell och cellerna mognar inte och promyelocyter ansamlas -> många auer rods -> koagulatinsrisken ökar -> medical emergency from DIC.
30
Hur behandlas cytogenic abnormalites (AML)?
- ATRA går in på retinoic acid receptor, då kan neutrofilerna mogna men därmemot så dör dem ändå. Fördelen att man minskar den leukemiska bördan då de inte ansamlas.
31
Vad händer vid Linage? (AML)
- Monoblast AML -> akut monocytisk leukemia -> ansamling av monoblasts, ofta ingen myeloperoxidas, infiltrerar tandköttet
- Megakaryoblast AML -> akut megakaryoblast leukemia -> ofta ingen myeloperoxidas, associerat med Downs syndrome.
32
Hur får man AML?
- De flesta AML: er har mutationer i gener som kodar transkriptionsfaktorer som krävs för normal myeloid celldifferentiering. Dessa mutationer interfererar med differentieringen av tidiga myeloidceller, vilket leder till ackumulering av myeloidprekursorer (blaster) i märgen
33
Vilka symtom ses vid akut leukemi?
• Kliniska tecken och symtom relaterade till undertryckt märg
funktion, inklusive trötthet (på grund av anemi), feber (reflekterande infektioner som härrör från neutropeni) och blödning (petechiae, ekchymoser, epistaxis, blödning av gummi) sekundär till trombocytopeni
• Benvärk och ömhet, som är resultatet av murgexpansion och infiltrering av subperiostumet
• Allmänt lymfadenopati, splenomegali och hepato-megaly på grund av spridning av leukemiska celler. Dessa är mer uttalade i ALL än i AML.
• manifestationer i centrala nervsystemet, inklusive huvudvärk, kräkningar och nervförlängningar som orsakats av meningarlig spridning. Dessa är vanligare hos barn än hos vuxna och i ALL än i AML.
34
Vad är Hodgkins lymfom? (lymfoid neoplasm)
- Hodgkin lymfom omfattar en distinkt grupp av neoplasmer som kännetecknas av närvaron av en tumörjättecell, Reed-Sternberg-cellen. Till skillnad från de flesta NHLs uppstår Hodgkin-lymfom i en enda lymfkörtel eller lymfkörtelkedja och sprids typiskt på ett stegvis sätt till anatomiskt sammanhängande noder.
- Skiljer sig från NHL genom fem subtyper (1) nodulär skleros, (2) blandcelluläritet, (3) lymfocytrik, (4) lymfocytutarmning och (5) lymfocytövervägande.
35
vad betyder non- Hodgkin lymfom?
- Non= Betyder att det är frånvaro av Reed Sternberg jättecell
- Lymf = lymfocyt
- Oma = tumör (från B / T cell)
36
Beskriv en B cells väg till lymfnoden översiktligt.
- Benmärg med precursor B cell -> naiv B cell -> blod -> lymfnod
- Plasmaceller mognar i medulla
- B – celler är grupperade i folliklar i cortex
- Plasmaceller utsöndrar ak
- B celler har ytmarkörer, fungerar som deras ID – kort.
37
var hittar vi T cellen i lymfonoden?
paracortex
38
Vad innebär Non – hodgkin lymfom?
- Det sker en genetisk mutation av B eller T cellerna och istället för att genomgå apoptos börjar dem att dela sig okontrollerat. De utvecklar sig till neoplastiska celler.
- Beroende på var dem hamnar så kallas dem vid olika namn.
Lymfnod= nodal lymfom
Magsäck/slemhinns = extranodal lymfom
Efter att dem tagit sig ut i blodet kan dem ta sig till:
Gastrointestinal trakt -> Bowel obstruktion
Benmärg -> konkurrerar ut normala celler och RBC, WBC och plättar minskar.
Ryggmärgen -> kompression
39
Vad är Non – hodgkin B cell lymfom?
- Vanlig
- CD20 på ytan
- Kan vara långsam, väldigt aggressiv
40
I gruppen "Neoplastic proliferation of white cell" finner vi undergruppen:
- lymfoid neoplasm
vilka är dessa? (kan även delas in under "non. - hodgin lymfoma")
- precursor B/T - akut lymphoblastic leukemia
- kronisk lymphocytic leukemia
- follikulär lymfoma
- mantle cell lymphoma
- diffuse large B cells lymphoma
- Burkitt Lymphoma
- multiple myeloma
- Hodgkin lymphoma
41
vad är diffuse large cell lymfoma?
¬ Vanligast
| ¬ Aggressiv
42
- Follikulära lymfom
o Långsam
o Det har skett i translokation på kromosom 14:18. Detta innebär att BCL2 placeras efter Ig heavy chain promotor på kromosom 14 och det resulterar i overexpression av BCL2. Detta resulterar i att cellen inte dör.
43
Burkit lymfoma
o Väldigt Aggressiv
o Translokation (8:14). IgH promoter på 14 placeras framför Myc genen på kromosom 8. Detta resulterar i att det sker en overexpression av Myc genen och det sker en ökad celldelning.
o I afrika associeras burkit lymfoma med EBV(tumörcellerna är drabbade latent?) och är extranodal inblandning av käken(?).
Utanför afrika associeras det inte lika högt med EBV och det är en extranodal inblandning av abdomen
44
- Mantle cell lymfoma
o Aggressiv
o Sker en kromosomal translokation av kromosom 14:11. Ig – promotor hamnar framför BCL – 1 overexpression-> cyklin D -> ökad celltillväxt
45
- Marginal zone lymfoma
o Långsam
o Vanligast i MALT (mucosa associated lymphoid tissue) -> framförallt i gaster på dem med kronisk inflammation i pyloris.
o Kan vara ”nodal type” (lymfnod) eller ”splenic type” (mjälten)
46
Lymphoplasmacytic lymfoma
o Långsam
o involverar benmärg, lymfnod, mjälte
Ig -> producerar M protein och finns i blodet -> blodet blir tjock och visköst (waldenstrom makroglobulinemia)
47
- multiple myeloma och relaterade plasma cells tumörer
o I nästan alla fall utsöndrar flera myelomer och besläktade plasmacelltumörer ett enda fullständigt eller partiellt immunoglobulin. Eftersom dessa immunoglobuliner kan detekteras i serum, kallas dessa sjukdomar även som monoklonala gammopatier, och det associerade immunoglobulinet refereras ofta till som ett M-protein. Även om M-proteiner kan vara indicativa för öppen malignitet, finns de också överraskande ofta hos annars vanliga äldre personer - ett tillstånd som kallas monoklonal gammopati av obestämd betydelse (MGUS), som beskrivs senare. Kollektivt står dessa sjukdomar för cirka 15% av de dödsfall som orsakas av tumörer av vita blodkroppar. De är vanligast hos medelålders och äldre personer.
o Plasmacellens neoplasmer kan delas in i sex huvudvarianter: (1) multipelt myelom, (2) ensamt plasmacytom, (3) lymfoplasmacytiskt lymfom, (4) tungkedjans sjukdom, (5) primär amyloidos och (6) MGUS. Fokus här är den viktigaste av dessa störningar, multipel myelom och lymfoplasmacytiskt lymfom, med en kort diskussion av de andra sjukdomarna.
48
hur uppkommer non - Hodgkin lymfoma?
- adult T – lymfom
o orsakars av human T – lymphotropic virus i kroppsvätskor -> inkorporerar sitt virala DNA i T - cells DNA -> mutation uppkommer
- mycoris funguides
o T cell lymfom av huden
o CD4 med en ”hjärn” formad kärna -> kan orsaka sezary syndorm -> red rash(erytrodemia) eller Itchty skin”.
49
symtom vid non hodgkin lymfoma
- Painless lymphadenipathy
- Feber
- Drenching night sweats
- Weight loss
- Extranodal involvement av GI (bowel obstruktion) eller benmärg (fatigue, easy bruising).
50
hur diagnostiserar och behandlar man NHL?
- CT scan
- Lymfnod biopsi
Behandling
- Kemoterapi eller strålnings terapi (beror på subtyp, aggresivitet och spridning
51
Vad är trombocytopeni?
- Immune Thrombocytopenic Purpura
o Antikroppar riktade mot blodplättmembran-glykoproteiner IIb / IIIa eller Ib / IX-komplex kan detekteras i ungefär 80% av ases av kronisk ITP. Mjälten är en viktig plats för antikroppsantikroppsproduktion och den största destruktionstiden för de IgG-belagda blodplättarna. Även om splenomegali inte är ett tecken på okomplicerad kronisk ITP, bevisas mjältelens betydelse vid tidig destruktion av blodplättar genom fördelarna med splenektomi, vilket normaliserar blodplätträkningen och inducerar en fullständig remission hos mer än två tredjedelar av patienterna. Benmärgen innehåller vanligtvis ett ökat antal megakaryocyter, en upptäckt som är gemensam för alla former av trombocytopeni orsakad av ökad blodplättsförstöring.
o Vanliga resultat inkluderar petechiae, lätt blåmärken, epistaxis, blödning av tuggummi och blödningar efter mindre trauma.
- Heparin-Induced Thrombocytopenia
o Läkemedelsinducerad
o Måttlig till svår trombocytopeni utvecklas hos 3% till 5% av patienterna efter 1 till 2 veckors behandling med unfractionerat heparin.
o störningen orsakas av IgG-antikroppar som binder till blodplättfaktor 4 på blodplättmembran på ett heparinberoende sätt. Den resulterande aktiveringen av blodplättarna inducerar deras aggregering och därmed förvärrar tillståndet att heparin används för att behandla trombos.
- Thrombotic Microangiopathies:Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Hemolytic Uremic Syndrome
52
hur är KLL kopplat till anemi?
Mekanismen bakom anemi är antingen hög halt av sjuka KLL-celler i benmärgen som hämmar normal hematopoes. Men anemin kan även vara orsakad av autoantikroppar pga. att den maligna klonen undertrycker normala T-celler (inkl. T-regulatoriska celler) och deras funktion, vilket kan leda till polyklonal autoantikroppsutveckling mot ”self” antigen på t ex erytrocyter och trombocyter. Patienten i detta scenario hade positiv DAT (direkt antiglobulintest). Vid tillsats av anti-IgG antikroppar till patientens blodprov så agglutinerar erytrocyterna om de är täckta med IgG autoantikroppar. Det är dessa antikroppar som orsakar hemolys (därav namnet autoimmun hemolytisk anemi). Vid KLL ses oftast en varm autoimmun hemolys, dvs. utveckling av IgG-autoantikroppar till skillnad från kall autoimmun hemolys som orsakas av mycket större IgM-autoantikroppar.
K4 IBI
flashcards
Decks in class (24)
# Cards
-
Virus herpes14
-
Virus, övre luftväg59
-
Bakterier, allmänt18
-
bakteriell patogenes 128
-
bakteriell patogenes 247
-
bakterier staphylococcus13
-
antivirala medel34
-
UVI gram neg18
-
akuta virala gastroenteriter30
-
nedre luftvägsinfektioner35
-
virala hepatiter0
-
Allergi27
-
hudinfektioner; staph, strept, borrelia0
-
kontaktreaktioner0
-
antibiotika0
-
patofysiologi vid diaréer - bakterier0
-
patofysiologi vid parasitorsakade gastronteriter0
-
autoimmuna sjukdomar 135
-
autoimmuna sjukdomar 28
-
Den sjuka leden27
-
SLE10
-
Immunosuppressiv behandling38
-
Leukemi52
-
sjukdomar i benmärg16
