Leversvikt

Question 1

Störningar i lever ger multipla störningar i kroppsliga funktioner, nämn några

Answer 1

• Glukoneogenes
• Glykogenolys
  
  • Glukos-6-fosfatas som gör att glukos kan skickas ut från förråd
• Elimination av kvävehaltiga föreningar
• Elimination av endogena och exogena toxiska ämnen
• Proteinsyntes

Question 2

Kroniska leversjukdomar

• Om kronisk leversjukdom pågår länge kan cirros (histologiskt begrepp) utvecklas
• Om någon av komplikationer utvecklas under bubblan så är cirrosen dekompenserad
  
  • Kan bli kompenserad igen
• Patoglogiska leverprover eller radiologiska fynd vanlig orsak till att sjukdomen upptäcks
• Upptäcks också ofta när dekompensationssymptom startat

Nämn minst fem symptom på dekompenseras cirros

Answer 2

Question 3

Orsakar 50 % av all cirros

Answer 3

Alkoholleversjukdom

Question 4

Hur sker absorption av etanol och vad kan förlångsamma upptaget?

Answer 4

• Etanol löslig i vatten (mest)/fett och absorberas genom passiv diffusion
• Upptaget styrs av ytan varför den tas upp bäst i tunntarm (villi, mikrovilli)
• Mat i magsäcken förlångsammar därför upptaget och lever hinner metabolisera

Question 5

Varför tål män och yngre alkohol bättre än kvinnor respektive äldre?

Answer 5

• Ju mer H2O människan innehåller desto bättre lösning, varför män tål etanol bättre och yngre tål bättre gentemot äldre

Question 6

Hur sker elimination av alkohol/etanol?

Answer 6

• Enzymatisk oxidering (95-98 %)
  
  • Etanol –> acetaldehyd + NADH –> ättiksyra + NADH –> CO2 + H2O
    
    • NAD+ går åt vid första två stegen
• MEOS (Microsomal Ethanol Oxidising System)
  
  • CYP2E1 (även paracetamol), men behöver mkt mer substrat än alkoholdehydrogas som har högre affinitet för etanol varför ca 1 promille krävs för att systemet ska bli aktivt
• Utsöndring i urin, utandningsluft och svett

Question 7

Hur kan MEOS (Microsomal Ethanol Oxidising System) - CYP2E1 induceras?

Answer 7

• Vid mer supande, reversibelt på ett par veckor
  
  • Inte bra då mer enzymatisk aktivitet denna väg också ger superoxidanjoner, väteperoxid, hydroxyradikaler, hydroxyetylradikaler

Question 8

12 gram etanol

Vad kallas detta?

Answer 8

Standardglas

Question 9

Hur kan en leverkarriär se ut vid hög alkoholkonsumtion?

Answer 9

Question 10

• Leversteatos
  
  • 90 % får steatos vid konsumtion > 60 g/d
  • Hos de flesta restitueras steatos efter 4-6 veckors abstinens
  • Hos 5-15 % sker progress till fibros/cirros trots abstinens
  • 30 % risk för progress till cirros vid fortsatt bruk (>40 g/d)

Vad är orsaken till leversteatos vid alkoholmissbruk?

Answer 10

• Kvoten NADH/NAD+ ökar, NAD+ behövs vid beta-oxidation varför beta-oxidation minskar
  
  • Alkohol ökar tillförseln av lipider till lever från tunntarm
  • Ökad mobilisering av fettsyror från fettvävnad
  • Ökat upptag av fria fettsyror i lever
• Etanol påverkar transkriptionsfaktorer i hepatocyten vilket ger ökad fettsyrasyntes och minskad betaoxidation
  
  • SREBP-1c ökar vilket ökar syntes av lipogenasenzymer
  • ACC (acetyl-Coa-karboxylas) ökar (hastighetsbestämmande steg i fettsyrasyntes)
  • PPAR-alfa minskar vilket minskar uttryck av beta-oxidationsgener
  • CPT-1 hämmas (transporterar vanligtvis in fettsyror till mitokondrie), nu minskar alltså beta-oxidation

Question 11

Hur ger överkonsumtion av alkohol upphov till oxidativ stress?

Answer 11

• Acetaldehyd kan genom kovalenta bindningar bilda föreningar, ex malondialdehyd som kan mediera lipidperoxidering i cellmembran och oxidering av nukleinsyror i cellkärnan
• Ökade halter NADH inträder i mitokondrier varvid elektrontransportkedjans komponenter reduceras, vilket ökar bildning av superoxidjoner
• Aktivering av CYP2E1 som ger oxidativa metaboliter

Question 12

Hur kan alkohol (etanol) verka immunogent?

Answer 12

• Alkohol ökar tarmpermeabiliteten (tight junctionsfunktion störs) varvid levern exponeras för ökad mängd endotoxiner (G-) och via porta kan lipopolysackarider binda till CD14 på Kupffercellerna och NF-kB aktiveras vilket ger ökad produktion av TNF-a, IL-6, TGF-b som ger inflammation, kupffer också kan ge aktivering av stellatceller och leverfibros
• Acetaldehyd och malondialdehyd binder till lysinrester i hepatocyters membranproteiner vilket bildar stabila proteinföreningar som är immunogena (ses som kroppsfrämmmande) då de aktiverar T-celler och ger antikroppsbildning

Question 13

Ge exempel på polymorfism i gener som kan ge ökad känslighet för alkohol

Answer 13

• ADH – mer av denna ger mer acetaldehyd
• ALDH – mindre av denna ger mer acetaldehyd (Kineser)
• CYP2E1

Question 14

• Könets betydelse
  
  • Kvinnor dubbel så stor risk att utveckla allvarlig alkoholeversjukdom

Varför är det så?

Answer 14

• Mindre distributionsvolym
• Östrogen
  
  • Ökad permeabilitet
  • Ökat uttryck av CD14 på Kupffercells
  • Ökat uttryck av osteopontin i lever – kemotaktiskt för leukocyter – mer inflammation

Question 15

På vilket sätt kan konsumtionsmönstret av alkohol vara viktigt för utvecklingen av leversjukdom?

Answer 15

• Intag på fastande mage
• Öl/sprit värre än vin
• Dagligt intag värre än helg
• Binge drinking (ej > 5 enheter för män/4 för kvinnor)
• Kaffe – skyddande effekt

Question 16

Hur diagnosticeras NAFLD?

Answer 16

• Hepatisk steatos – röntgen/ultraljud eller histologi
• Avsaknad av sekundära orsaker till fettackumuleringen (alkohol, andra leversjukdomar, LM med flera)

Question 17

NAFLD

Vilken grad av histologisk skada kan NAFLD ha?

Answer 17

• Steatos överst (25 %)
• Steatos + inflammation + ballooning (svullnad) – NASH (Non Alcoholic Steato Hepatitis) (5 %)
• Cirros (1-2 %)
• HCC (hepatocullulär cancer) – utgår från hepatocyterna

Question 18

NAFLD

Vad ger upphov till det ökade fettinnehållet i lever?

Answer 18

• Majoritet härstammar inte från kost vid NAFLD
• Största del kommer från fettväv (buk), denna ökade frisättning beror på minskad hämning av HSL (hämmas vanligtvis av insulin) på grund av insulinresistens
• Höga halter av glukos och mer insulin
  
  • inducerar transkriptionsfaktorer som ger ökad syntes av fettsyror ex genom actyl-koA-karboxylas
  • Hämmar CPT-1 som inte transporterar in fettsyror till mitokondrier och ej kan brytas ned
  • Initialt ökad VLDL i blodet
    
    • Senare minskad export genom minskad syntes av ApoB (pga av cirros och nedsatt funktion i lever i sent stadie)

Question 19

NAFLD

Vad ger upphov till inflammation och fibros?

Answer 19

• Fett från fettväv hamnar i lever där oxidativa processer sker genom fettet i hepatocyterna
• Insulinresistens/övervikt har höga halter bakterier i tarm (small bakterial intestinal overgrowth), kanske också fler G-
  
  • Insulinresistens kan ge ökad tarmpermeabilitet
• Insulinresistens/övervikt ger också ökad halt cytokiner och mer inflammatorisk miljö där högt insulin inducerar apoptos och fibrinogenes genom stimulering av stellatceller

Question 20

Hur sker järnupptag?

Answer 20

• Järnupptag sker genom DMT-1 och skickas ut till blod genom ferroportin till transferrin och cirkulerar till alla organ
• Viktig källa är också återanvändning av erytrocyter i mjälte av makrofager och ut genom ferroportin till transferrin

Question 21

Hur sker järninlagring i lever och vad händer vid mkt järn?

Answer 21

• Binds till hepatocyternas yta genom TfR1/TfR2 som agerar med HFE och HJV och signaler går för bildning av hepcidin som går ut i cirkulation och blockerar ferroportin (vid mkt järn), järn fastnar i enterocyter som lossnar och bajsas ut

Question 22

Vad är den vanligaste mekanismen bakom hemokromatos?

Answer 22

• Typ 1 – HFE medför att signaleringen som ska ske när järn binder TfR1/TfR2 inte fungerar tillräckligt bra, ger för lite hepcidin minskad blockering av ferroportin
  
  • Recessiv vilket kräver två mutationer
• Typ II-IV mindre vanliga

Question 23

Hemokromatos

• Mutation
  
  • Typ 1 – HFE medför att signaleringen som ska ske när järn binder TfR1/TfR2 inte fungerar tillräckligt bra, ger för lite hepcidin minskad blockering av ferroportin
    
    • Recessiv vilket kräver två mutationer
  • Typ II-IV mindre vanliga
  • Thalassemia major hämmar också hepcidin

Hur kan hemokromatos förvärvas?

Answer 23

Alkohol inducerar DMT-1

Question 24

Vad ger skadan vid hemokromatos?

Answer 24

• Järn växlar mellan Fe2+ och Fe3+ (Fentonreaktionen) och detta ger ROS vilket ger cellskada och aktivering av stellatceller –> ökad fibros

Question 25

Var syntetiseras alfa-1-antitrypsin, vad gör den och vad händer i lunga vid utebliven funktion?

Answer 25

* AAT syntetiseras mest i hepatocyter * Begränsar effekten av proteolytiska enzym, främst leukocytelastas * Ger emfysem om det inte bryts ner

Question 26

**Alfa1-antitrypsinbrist** * Proteinet kodas av genen SERPINA1 (P1) (kromosom 14) * Den vanligaste allelen som ger normal AAT-halt benämns M Finns många varianter, vilka är viktigast kliniskt?

Answer 26

Z och S

Question 27

* Olika kombinationer av M, S och Z ger olika mängd AAT där SS ger minst nivå, vilken allel är förknippad med leverrsjukdom och vad är mekanismen?

Answer 27

* Endast Z-allelen är associerad med leversjukdom eftersom * Z-varianten är instabil och aggregerar i hepatocyternas ER eftersom denna variant inte kan utsöndras * Sannolikt degraderas AAT intracellulärt av lysosomala enzymer vilket ger proteolys, ROS osv varvid vävnadsskada uppstår * Manligt kön och hittills okända genetiska faktorer tycks öka risken för leverskada

Question 28

Vad är Wilsons sjukdom?

Answer 28

* Autosomalt recessivt ärftlig sjukdom som ger inlagring av koppar * Anlagsbärare 1/90 * Homozygoter 1/30 000 * Underdiagnostiserad i Sverige

Question 29

Vad är mekanismen vid Wilsons sjukdom?

Answer 29

* Mutation i transportproteinet ATP7B (500 olika mutationer beskrivna, kan ha olika mutationer i allelerna) * Koppar kan inte transporteras ut från hepatocyter till galla * Ej heller inkorporeras till transportproteinet ceruloplasmin * Hepatocyterna får toxisk skada där cellmembran går sönder och koppar läcker ut utan att vara bundet till ceuloplasmin

Question 30

Vad är detta och vad beror det på? Vilken ytterligare skada kan sjukdomen ge upphov till?

Answer 30

* Koppar som lagrats in i hornhinna, beror på **Wilsons sjukdom** * Kan också ge skada i hjärnan

Question 31

**Autoimmuna leversjukdomar** * **PBC** (primär biliär kolangit) * Vanligaste kolestatiska sjukdomen * **90 % kvinnor** och genetiskt betingat Vad är mekanismen bakom sjukdomen?

Answer 31

* Autoimmunt då det finns autoantikroppar riktade mot enzym i mitokondrier som gallepitelceller felaktigt uttrycker på sin yta varför immunförsvaret aktiveras vilket ger skada på små gallvägar i lever

Question 32

Vilka drabbas oftare av PBC (primär biliär kolangit)?

Answer 32

90 % kvinnor

Question 33

Vad krävs för diagnos av PBC (primär biliär kolangit)?

Answer 33

* 2/3 ska vara uppfyllda * Leverprover – kolestatisk bild med dominerande stegring av ALP/GT * AMA-M2 * Leverbiopsi visar destruktion av gallgångar omgivna av mononukleärt infiltrat som kan bilda **granulom**

Question 34

PSC (primär skleroserande kolangit) Vilka drabbas oftast?

Answer 34

Män (vanligare)

Question 35

* PSC (primär skleroserande kolangit) * Män drabbas oftare Vad drabbas av vad?

Answer 35

* Drabbar även större gallvägar * Fibrotisering med stenosering vilket kan ge gallhinder (ökat tryck och gallsyror är toxiska i lever), inflammation och ibland cancer

Question 36

**Autoimmuna leversjukdomar** * PSC (primär skleroserande kolangit) * Män drabbas oftare * Drabbar även större gallvägar * Fibrotisering med stenosering vilket gör att galla får svårt passera ut Patogenes?

Answer 36

* Genetiska faktorer * Toxiska komponenter i galla * Förekommer ganska ofta tillsammans med IBD (60-80 %) där T-celler aktiveras (homing) i tarm och ger inflammation i lever * Medfött immunförsvar och permeabel tarm * Aktivering av immunceller i levern pga. exogen faktor som når den portala cirkulationen via den inflammerade tarm

Question 37

Vad visar magnetkameran?

Answer 37

**Förträngningar** Typisk bild vid PSC (primär skleroserande kolangit)

Question 38

**Autoimmuna leversjukdomar** * **AIH (Autoimmun hepatit)** * Drabbar hepatocyterna Vanligast hos?

Answer 38

Kvinnor

Question 39

* **AIH (Autoimmun hepatit)** * Drabbar hepatocyterna * Vanligare hos kvinnor * Orsak * Genetiska faktorer * Association med andra autoimmuna sjukdomar Vad ses i samband med detta?

Answer 39

* Autoantikroppar vanligt * Autoreaktiva T-celler * Inflammatoriska infiltrat

Question 40

Histologiskt kan man vid primär biliär cirros (PBC) se destruktion av gallgångarna omgivna av mononukleära infiltrat som kan bilda granulom, vad ses lite senare i förloppet? Vilka prover skjuter uppåt och vad tyder det på?

Answer 40

* Prolifererande dåligt utvecklade gallgångar, fibros och i slutstadiet cirros * ALP-stegringen korrelerar till graden av gallgångsförlust medan aminotransferasstegring är ett tecken på periportal nekros och inflammation.